AZD9291耐药机制初步研究 EGFR C797S突变

来看看，学习了

十六的月亮 发表于 2015-6-1 22:10
关注，谢谢楼主。我家9291神效，吃了5个月，特别好。担心耐药主动换了2992，做梦都想9291一直有效。期待929 ...

你好，请问吃特罗凯耐药可以用9291吗？

孙123456 发表于 2015-6-9 16:45
你好，请问吃特罗凯耐药可以用9291吗？

理论上肯定可以，但有没有效只有吃了才知道

先收藏留作备用

十六的月亮 发表于 2015-6-1 22:10
关注，谢谢楼主。我家9291神效，吃了5个月，特别好。担心耐药主动换了2992，做梦都想9291一直有效。期待929 ...

想问问，换了2992后效果如何？

足量2992还没有满1个月，目前咳嗽缓解，副作用基本能耐受，准备6月15日左右复查，期待有效。

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简短的交流  自然医学 提前在线出版
EGFR突变的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）的一个亚型，对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼和吉非替尼具有敏感性；然而，一般会在9-14个月后因耐药进展。TKI耐药最常见的机制是一个二位点突变（T790M）在EGFR激酶结构域，它可以耐药病历的活检中大于50%几率被检测到。
AZD9291是一种口服的，不可逆的，选择性突变EGFR TKI，可以高效抵抗肿瘤EGFR中存在的T790M突变（例如，L858R或外显子19缺失）。
在正在进行的1期研究，AZD9291在EGFR突变并后期耐药的的肺癌患者获得具有持久的反应，T790M突变阳性患者中具有初步的无进展生存期约为 10个月。
为识别AZD9291潜在耐药机制，保证活检标本的可用性，我们研究了1期期间DNA收集的方法。
我们首先对七例疾病进展病人的DNA进行新一代测序（NGS）,包括治疗前和疾病进展后的血浆标本。DNA单独从血浆中分离，同时通过PCR扩增和使用Illumina HiSeq面板对外显子20基因进行分析。
一个病例是一个33岁的女性，患者对现有的多个化疗和EGFRTKI靶向药物耐药，病情已恶化，活检T790M突变呈阳性。
AZD9291治疗6周后，扫描显示部分有效（补充图1）；然而，她全身性进展，在使用AZD9291 23周后。
NGS的收集本课题在系统进展时间血浆中发现一种新的c797s EGFR突变，除了外显子20、19号外显子缺失和治疗AZD9291前已存在T790M突变（图1A）。

在体外实验的基础上，c797s EGFR突变被认为导致不可逆的EGFR TKIs耐药的主要原因，包括喹唑酮基化合物（例如，HKI272）和嘧啶基化合物（例如，wz4002），通过减少这些药物对EGFR蛋白共价结合。

为确认c797s突变导致AZD9291耐药，我们制造了一只小鼠BA / F3，使其EGFR激活突变稳定表达，细胞（外显子19缺失或L858R突变、T790M突变）和不论有无c797s突变。研究得出，在细胞生长和表皮生长因子受体的磷酸化过程中，c797s突变的细胞构造对AZD9291明显不敏感，（图1B，C和补充图2）；

他们同样耐CO1686，因此我们推测EGFR中的c797s突变是导致在AZD9291肺癌患者耐药的常见介质。
为确认血浆中NGS的这一发现，我们开发了一种液滴数字PCR（DD PCR）检测DNA中的其他EGFR突变。串行血浆标本ddPCR后证实，高的外显子19缺失的血浆合并T790M突变治疗前，无c797s突变的证据（图1d）。在6周后，在19号外显子缺失和T790M突变的浓度较治疗前降低了100倍，癌症出现全身性进展后（周12–23），突变的浓度增加了；在进展中，新产生的c797s突变阻碍了AZD9291对EGFR中非小细胞肺癌T790突变的结合。
在这里，我们研究了从肺癌晚期采集的血浆游离DNA（cfDNA），其已对AZD9291产生了抗药性。我们首先通过下一代测序方法检测七例EGFR突变，获得一例存在c797s；这种在细胞的EGFR突变的表达结构使其AZD9291耐药。接着我们通过串行监测标本对15例接受 AZD9291治疗的受试者收集滴数字PCR。所有人治疗前，均存在T790M突变，但随后产生了三种阻碍AZD9291的亚型分子：六例获得c797s突变，五例维持T790M突变但没有获得c797s突变；四例失去T790M突变尽管仍存在EGFR激活突变的基础。
对AZD9291耐药，我们的发现提供了多样性机制和克服c797s突变造成耐药的突出需要。
接着我们对19例对AZD9291耐药的晚期非小细胞肺癌进行系列的ddPCR测试（这19个人的2人也同时在原来的NGS队列）。
ddPCR血浆表明，在治疗前，19患者均存在EGFR突变，15例存在T790M突变，无人存在c797s突变（补充表1）。
在15例在T790M突变阳性患者中，六人进展检测血浆中存在c797s（40%），同时存在T790M突变（图1d），和所有EGFR激活突变中19号外显子缺失隐形表达。在15例的另外五人中（33%），T790M突变阳性的再次检测中，T790M仍然存在但没发现c797s突变。有趣的是，在15 T790M突变阳性的 四例（27%），未发现T790M突变尽管在AZD9291治疗前检测存在T790M ；在这种情况下， EGFR突变大量增加在进展时
最后，在四例T790M−AZD9291治疗之前，没有检测到c797s或T790M突变（补充表1）。
我们进行血浆NGS对获得EGFR c797s进一步描述这种突变情况。在情况1中，个人测序读取包含T790M突变和c797s突变，表明他们出现在相同的等位基因（图1A）。在另一种情况下（2），其血浆检测进展不同的等位基因T790M突变和c797s（图2A），表明−T790M突变的等位基因可以获得c797s突变。

希望能早点研制出更新的靶向药

开心船长 发表于 2015-6-11 15:55
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EGFR突变的肺癌是非小 ...

开心船长，针对C797S的靶点药进展怎么样；790M耐药后，存在E靶点的情况，是不是可以回到第1代靶向药中。

刘敏 发表于 2015-6-12 09:10
开心船长，针对C797S的靶点药进展怎么样；790M耐药后，存在E靶点的情况，是不是可以回到第1代靶向药中。

9291耐药后，9291联合一代靶向药物对部分耐药患者仍然有效