PD-1抗体宣布调整剂量：怎么回事！

今天凌晨，研发和生产PD-1抗体O药的BMS公司宣布了一个重磅消息：他们打算调整O药的使用剂量和间隔，统一改成480mg，4周一次。目前，FDA已经接受了他们的申请，预计会在2018年3月5号之前最终决定，是不是批准通过。

目前，O药的使用方法是3mg/kg，2周1次；或者固定剂量，240mg，2周1次；在不同的肿瘤中，略有区别：

240mg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于晚期恶性黑色素瘤。
240mg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于晚期非小细胞肺癌。
240mg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于晚期肾癌。
240mg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于晚期尿路上皮癌（主要是膀胱癌）。
3mg/kg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于霍奇金淋巴瘤。
3mg/kg，2周1次，1小时左右静脉输液，用于晚期头颈部肿瘤。

现在，BMS公司希望更改成：固定剂量，480mg，4周1次，用于上述已经批准的肿瘤——这相当于每个人，都按照80公斤计算，同时把两次的剂量1次打完。

BMS公司的解释是：这样做，病人1个月才需要去医院1趟，少挨不少针（静脉输液毕竟是需要扎针的），而且计算更方便，直接是固定剂量，不用算了！



美国人民懒到家了吧！



这个理由，确实有些奇葩。去年O药就调整过剂量：肾癌、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌中原本是3mg/kg，2周一次，去年调整为固定剂量240mg/kg，2周一次；当时咚咚肿瘤科就发表过调侃性的科普文章：PD-1为啥改剂量：美国人数学不好！

这么颠来倒去的调整，到底有没有科学依据。这个问题，让我们回到O药最早的临床试验上。

2006年10月到2009年6月（是的，最早的PD-1抗体用于癌症病人，可以追溯到2006年，一晃已经11年过去了；最初入组的病人，截止到目前，依然有人健康地活着的，他们是PD-1免疫治疗的代言人和精神图腾），那时候还不叫nivolumab，更不叫O药的MDX-1106（当时这个药甚至都压根不属于BMS公司，是一家名不见经传的小公司——Medarex公司，在负责这个药品的研发工作），开始了一个I期临床试验。

这项临床试验的结果发表在2010年7月的JCO杂志上，负责的专家是约翰霍普金斯大学医学院的Suzanne L. Topalian教授（记住这位被称为“PD-1之母”的伟大教授），当时入组了39名患者，包括5个癌种：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、去势治疗抵抗的前列腺癌、结直肠癌，O药的剂量分为4个梯度：0.3mg/kg，1mg/kg，3mg/kg，10mg/kg。试验的结果如下：

1名结直肠癌的患者完全缓解、1肾癌和1名恶性黑色素瘤的患者部分缓解，1恶性黑色素瘤和1名非小细胞肺癌的患者肿瘤缩小超过20%但尚未达到30%。9位检测了PD-L1表达的患者中，PD-L1阳性的患者有效率更高——这就是PD-1抗体亮相抗癌舞台，最初的样子。

当时，也研究了不同剂量的问题。首先，安全性方面，一共用到10mg/kg，似乎都是安全的。有效性方面，由于入组的病人太少，无法评估（后来更大规模的研究提示，剂量越高，有效率自然会越高一点）。而药物的代谢曲线如下图：



从上图可以发现，药物浓度方面，0.3mg/kg达到稳态浓度以后低于1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg，而后三者，稳态浓度是非常相似的，大约都在250μg/ml。

此外，PD-1抗体毕竟是要和细胞表面的PD-1结合的，因此上图的黄色其实代表的是细胞表面的PD-1分子被PD-1抗体所结合的比例，这个比例是随着剂量上升而明显上升的：0.3mg/kg组，结合的比例低于5%，而10mg/kg组，最高的结合率可以高达70%左右。而且如果选择定期该药的话，10mg/kg组，这个结合率可以一直保持在50%以上，如下图：



综上所述，O药更改剂量和方案，应该还是有一定科学依据的，只是其初衷或许只是为了更多地出售自己的产品——480mg固定剂量，4周打1次，病友觉得呢？！

参考文献：
[1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-accepts-sblas-for-4week-nivolumab-dosing-schedule
[2]Julie R. Brahmer, Charles G. Drake, Ira Wollner, et al.Phase I Study of Single-Agent Anti–Programmed Death-1(MDX-1106) in Refractory Solid Tumors: Safety, ClinicalActivity, Pharmacodynamics, and Immunologic Correlates.J ClinOncol 28:3167-3175.

从上图可以发现，药物浓度方面，0.3mg/kg达到稳态浓度以后低于1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg，而后三者，稳态浓度是非常相似的，大约都在250μg/ml。
0.3mg/kg组，结合的比例低于5%，而10mg/kg组，最高的结合率可以高达70%左右。而且如果选择定期该药的话，10mg/kg组，这个结合率可以一直保持在50%以上。
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从这里看来，1MG/KG 就足够了。 但从结合度来看：似乎还是要用量足一些。 现在调整到480MG，对于一般中国人60KG算达到了8MG/KG

康来 发表于 2017-7-29 10:46
从上图可以发现，药物浓度方面，0.3mg/kg达到稳态浓度以后低于1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg，而后三者，稳态浓 ...

这个算是小型试验吧，数据不算很有说服力，但是药厂后续也没做相关试验了……

到底要打多少呢