引导癌症新理解的实验

特罗凯TARCEVA®(厄洛替尼[erlotinib])口服片，使用说明书2010 年4 月修订版
http://www.accessdata.fda.gov/dr ... 021743s14s16lbl.pdf
公司：OSI PHARMS
修改说明书史：
04/16/2010 修改说明书；新或修改适应证；04/27/2009 修改说明书；09/19/2008 新给药方
案；09/12/2008 修改说明书；04/27/2007 修改说明书；11/02/2005 批准说明书
处方资料重点，重点不包括安全和有效使用特罗凯的所有资料。请参阅下文特罗凯完
整处方资料
在美国初始批准：2004 优先审评
----------------------------最近重要更改-------------------------- 用红色标记
适应证和用途 (1.1) 04/2010
警告和注意事项，胃肠道穿孔(5.5) 04/2009
警告和注意事项，大疱性皮肤病(5.6) 04/2009
警告和注意事项，眼疾患(5.10) 04/2009
----------------------------适应证和用途 ---------------------------
特罗凯是一种激酶抑制剂适用于：
（1）用基于铂类一线化疗4 个疗程没有进展局部晚期或转移性非-小细胞肺癌(NSCLC)患者
的维持治疗。(1.1)
（2）局部晚期或转移性非-小细胞肺癌至少1 种既往化疗方案失败后的治疗。(1.1)
（3）与吉西他滨[gemcitabine]联用对局部晚期，不能切除或转移性胰腺癌患者的一线治疗。
(1.2)
----------------------剂量和给药方法 -----------------------
（1）对NSCLC 剂量是150 mg/天。 (2.1)
（2）对胰腺癌剂量是100 mg/天。 (2.2)
（3）应空腹服用特罗凯所有剂量至少进食前1 小时或后2 小时。(2.1, 2.2)
（4）需要时减低50 mg 减量。(2.3)
---------------------剂型和规格 ----------------------
片：25 mg，100 mg 和150 mg。(3)
-------------------------------禁忌证 ------------------------------
无。(4)
-----------------------警告和注意事项 -----------------------
（1）曾不常报道间质性肺疾病(ILD)-样事件，包括死亡。如发生急性发作新或不能解释进
展性肺症状，例如呼吸困难，咳嗽和发热中断特罗凯，如诊断为ILD 终止特罗凯。(5.1)
（2）曾报道急性肾衰(包括死亡)，和肾功能不全病例。脱水事件时中断特罗凯。监视脱水
风险患者肾功能和电解质。(5.2)
（3）曾报道肝衰竭和肝肾综合征(包括死亡)病例。定期监查肝功能试验。如肝功能变化严
重中断或终止特罗凯。(5.3)
（4）严密监查有肝受损患者。如如肝功能变化严重中断或终止特罗凯。(5.4)
（5）曾报道胃肠道穿孔，包括死亡。终止特罗凯。(5.5)
（6）曾报道大疱和剥脱性皮肤病，包括死亡。中断或终止特罗凯。(5.6)
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（7）在胰腺癌患者中曾报道心肌梗死/缺血，包括死亡。(5.7)
（8）在胰腺癌患者中曾报道脑血管意外，包括死亡。(5.8)
（9）在胰腺癌患者中曾报道微血管病溶血性贫血与血小板减少。(5.9)
（10）曾报道角膜穿孔和溃疡。中断或终止特罗凯。(5.10)
（ 11 ） 伴随某些同时华法林[warfarin] 给药时曾报道国际标准化比值(International
Normalized Ratio, INR)升高和出血事件。监视用华法林或其它香豆素-衍生抗凝剂患者。
(5.11)
（12）当妊娠妇女给予特罗凯时可能引起胎儿危害。建议妇女用特罗凯是避免妊娠。(5.12)
------------------------------不良反应 -------------------------------
（1）在维持治疗中最常见不良反应(>20%)是皮疹样事件和腹泻。(6)
（2）在二线NSCLC 治疗时最常见不良反应(>20%)是皮疹，腹泻，厌食，疲劳，呼吸困难，
咳嗽，恶心，感染和呕吐。(6)
（3）在胰腺癌中最常见不良反应(>20%)是疲劳，皮疹，恶心，厌食，腹泻，腹痛，呕吐，
体重减轻，感染，水肿，发热，便秘，骨痛，呼吸困难，口腔炎和肌肉痛。(6)
为报道怀疑不良反应，联系OSI Pharmaceuticals Inc 公司电话1-800-572-1932 或FDA 电话
1-800-FDA-1088 或www.fda.gov/medwatch.
------------------------------药物相互作用 -------------------------------
（1）CYP3A4 抑制剂可能增加厄洛替尼血浆浓度。(7)
（2）CYP3A4 诱导剂可能减低厄洛替尼血浆浓度。(7)
（3）CYP1A2 诱导剂可能减低厄洛替尼血浆浓度。(7)
（4）厄洛替尼溶解度是pH 依赖性。改变上GI 道pH 的药物可能改变厄洛替尼的溶解度因
而其吸收。(7)
（5）吸烟减低厄洛替尼血浆浓度。(7)
完整处方资料
1 适应证和用途
1.1 非-小细胞肺癌(NSCLC)
特罗凯单药治疗适用于局部晚期或转移性非-小细胞肺癌患者，用基于铂类一线化疗4 个疗
程后疾病无进展的维持治疗[见临床研究(14.1)]。
特罗凯单药治疗是适用于局部晚期或转移性非-小细胞肺癌患者既往至少用1 次化疗方案失
败后的治疗[见临床研究(14.2)]。
2 项局部晚期或转移性NSCLC 患者中进行的多中心，安慰剂-对照，随机化，3 期一线治疗
试验结果显示同时给予特罗凯与基于铂化疗(卡铂 [carboplatin]和紫杉醇[paclitaxel]或吉西
他滨[gemcitabine]和顺铂[cisplatin])无临床效应因而在该情况中建议不要使用[见临床研究
(14.3)]。
1.2 胰腺癌
特罗凯与吉西他滨联用是适用于有局部晚期，不能切除或转移性胰腺癌患者的一线治疗[见
临床研究(14.4)]。
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2 剂量和给药方法
2.1 NSCLC
特罗凯对NSCLC 的每天推荐剂量是摄取食物前至少1 小时或后2 小时空腹用150 mg。治
疗应继续直至疾病进展或发生不可接受毒性。没有进展后治疗有益的证据。
2.2 胰腺癌
对胰腺癌的每天推荐特罗凯剂量是摄取食物前至少1 小时或后2 小时空胃服用100 mg，与
吉西他滨联用[见临床研究(14.4)或吉西他滨包装插件]。治疗应继续直至疾病进展或发生不
可接受毒性。
2.3 调整剂量
在发生新或进展性肺症状急性发作患者，例如呼吸困难，咳嗽或发热，应中断特罗凯治疗
等待诊断评价。如被诊断为间质性肺疾病(ILD)，应终止特罗凯和需要时开始适当治疗[见警
告和注意事项(5.1)]。对肝衰竭或胃肠道穿孔终止特罗凯。有脱水处于肾衰风险患者，有严
重大疱，小泡或剥脱性皮肤情况患者，或有急性/正在恶化的眼病患者中断或终止特罗凯[见
警告和注意事项(5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.10)]。
腹泻通常可用止血药洛哌丁胺[loperamide]处理。有严重腹泻对洛哌丁胺不反应或成为脱水
患者可能需要减低剂量或暂时中断治疗。有严重皮肤反应患者也需减低剂量或暂时中断治
疗。
当需要减低剂量时，应以50 mg 递减量减低特罗凯剂量。
正在用特罗凯与一种强CYP3A4 抑制剂患者中例如，但不限于，阿扎那韦[atazanavir]，克
拉霉素[clarithromycin] ， 印地那韦 [indinavir] ， 伊曲康唑[itraconazole] ， 酮康唑
[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦 [nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎
那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin, TAO]，伏立康
唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁，如发生严重不良反应应考虑减低剂量。相似地, in
患者who are taking 特罗凯与一种CYP3A4 和CYP1A2 二者的抑制剂像环丙沙星
[ciprofloxacin]，如发生严重不良反应应考虑减低特罗凯剂量[见药物相互作用(7)]。
治疗前用CYP3A4 诱导剂利福平[rifampicin]减低厄洛替尼AUC 约2/3 至4/5。强烈建议用
另一种缺乏CYP3A4 诱导活性治疗。如不能得到另外治疗，在2 周间隔当监视患者的安全
性耐受时应考虑增加特罗凯剂量。特罗凯与利福平研究最大剂量是450 mg。如特罗凯剂量
向上调整，t 终止利福平或其它诱导剂时，需立即减低剂量至使用的开始剂量。其它CYP3A4
诱导剂包括，但不限于利福布丁 [rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，
卡马西平[carbamazepine]，苯巴比妥 [phenobarbital]和圣约翰草。如可能也应避免[见药物
相互作用(7)]。
曾显示吸烟减低厄洛替尼暴露。应建议患者停止吸烟。如患者吸烟，小心增加特罗凯剂量，
可考虑不要超过300 mg，监视患者安全性。但是，尚未确定继续吸烟，用高于推荐起始剂
量的疗效和长期安全性(> 14 天)。如特罗凯剂量向上调整时，停止吸烟时应立即减低剂量至
适应的起始量[见临床药理学(12.3)]。
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厄洛替尼通过肝代谢和胆汁排泄消除。虽然中度肝功能受损(Child-Pugh B)患者厄洛替尼暴
露相似，肝受损(总胆红素 > ULN 或Child-Pugh A，B 和C)患者用特罗凯治疗期间应密切
监视[见警告和注意事项(5.4)]。总胆红素 > 3 × ULN 患者应额外谨慎使用特罗凯治疗。如肝
功能变化严重时，例如总胆红素加倍和/或转氨酶增加三倍，治疗前值在正常范围外的情况，
应中断或终止特罗凯给药。肝功能试验正在恶化情况，在成为严重前应考虑中断给药和/或
减低剂量与频繁监视肝功能试验。如总胆红素>3 × ULN 和/或转氨酶>5 × ULN 正常治疗前
值时应中断或终止特罗凯给药[见警告和注意事项(5.3, 5.4)，不良反应(6.1，6.2)和特殊人群
中使用(8.8]。
3 剂型和规格
25 mg 片
为每天口服给药白薄膜包衣片。圆，双凸面和直边，白薄膜包衣，印有橘黄色“T”和“25”
在一侧和另侧平面。
100 mg 片
为每天口服给药白薄膜包衣片。圆，双凸面和直边，白薄膜包衣，在一侧和另侧平面印有
灰色“T”和“100”。
150 mg 片
为每天口服给药白薄膜包衣片。圆，双凸面和直边，白薄膜包衣，在一侧和另侧平面印酱
紫色 “T”和“150”。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 肺毒性
为NSCLC，胰腺癌或其它晚期实体瘤的治疗接受特罗凯患者中曾报道严重间质性肺疾病
(ILD)-样事件，包括死亡。在随机化单药NSCLC 研究中[见临床研究(14.1，14.2)]，在特罗
凯治疗患者相比较安慰剂治疗患者中严重ILD-样事件的发生率，在维持研究中为0.7%相比
较0%和在2 和3 线研究中两组均为0.8%。在胰腺癌研究中 -与吉西他滨联用 – [见临床研
究(14.4)]，ILD-样事件的发生率特罗凯加吉西他滨组为2.5%相比安慰剂加吉西他滨组为
0.4%。
所有研究(包括非对照研究和与同时化疗研究)约32,000 例特罗凯-治疗患者中ILD-样事件的
总发生率为约1.1%。
在怀疑有ILD-样事件患者报道的诊断包括：肺炎，放射性肺炎，超敏性肺炎，间质性肺炎，
间质性肺病，闭塞性细支气管炎，肺纤维化，急性呼吸窘迫综合征和肺浸润。特罗凯开始
治疗后症状开始从第5 天至超过9 个月(中位数39 天)。在肺癌试验中大多数病例是伴随混
杂或贡献因子例如同时/既往化疗，既往放疗。预先存在间质性肺病，转移性肺病，或肺感
染。
在新或进展性不能解释的肺症状急性开始事件中例如呼吸困难，咳嗽，和发热，应中断特
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罗凯治疗待诊断评价。.如ILD 被诊断，应终止特罗凯和如需要开始适当治疗[见剂量和给药
方法(2.3)]。
5.2 肾衰
曾报道肝肾综合征，急性肾衰(包括死亡)，和肾功能不全病例。有些是继发于基线肝受损而
其它是伴随由于腹泻, 呕吐, 和/或厌食或同时化疗使用的严重脱水脱水事件中，特别是在有
对肾衰贡献因子患者中(如，预先存在肾病, 医疗条件或可能导致肾病药物，或其它诱发条
件包括高龄)，应中断特罗凯治疗和应采取适当措施强化补充患者水分。建议定期监视脱水
风险患者肾功能和血清电解质[见不良反应(6.1)和剂量和给药方法(2.3)]。
5.3 肝毒性
使用特罗凯期间曾报道肝衰竭和肝肾综合征(包括死亡)病例，特别是基线肝受损患者。所以，
建议定期肝功能试验(转氨酶，胆红素，和碱性磷酸酶)。正在恶化的肝功能试验情况中，应
考虑中断给药和/或减低剂量与频繁肝功能试验监视。治疗前正常值情况中如总胆红素>3 ×
ULN 和/或转氨酶>5 × ULN 时，应中断或终止特罗凯。[见不良反应(6.1，6.2)和剂量和给药
方法(2.3)。
5.4 肝受损患者
在一项药代动力学研究在有中度(Child-Pugh B)肝受损伴明显肝肿瘤负荷患者中，10/15 例
患者死于治疗时或末次特罗凯给药30 天内。1 例患者死于肝肾综合征，1 例患者死于迅速
进展肝衰竭而剩余8 例患者死于进展性疾病。6/10 例死亡患者有基线总胆红素>3 × ULN 提
示严重肝受损。总胆红素 > 3 × ULN 患者使用特罗凯治疗 应额外谨慎。有肝受损患者(总
胆红素> ULN 或Child-Pugh A, B 和C)用特罗凯治疗期间应密切监视。治疗前值超出正常
范围情况中如肝功能变化严重例如总胆红素加倍和/或转氨酶增加三倍应中断或终止特罗凯
给药。[见临床药理学(12.3)和剂量和给药方法(2.3)]。
5.5 在接受特罗凯患者中曾报道胃肠道穿孔胃肠道穿孔(包括死亡)。患者同时接受抗血管新
生药物，皮质激素，NSAIDs，和/或基于紫杉烷化疗，或有消化道溃疡或憩室病的既往史是
处于风险增加。[见不良反应(6.1，6.2)]。发生胃肠道穿孔患者中永久终止特罗凯。
5.6 大疱和剥脱性皮肤疾患
曾报道大疱，小泡和剥脱性皮肤情况包括情况提示史-约综合征，重症多形性红斑/中毒性表
皮坏死溶解，其中某些病例为致命性[见不良反应(6.1，6.2)]。如患者发生严重大疱，小泡或
剥脱性情况中断或终止特罗凯治疗。
5.7 心肌梗死/缺血
在胰腺癌试验中，在特罗凯/吉西他滨组发生6 例患者(发生率2.3%)心肌梗死/缺血。这些患
者之一由于心肌梗死死亡。相比较，在安慰剂/吉西他滨组3 例患者发生心肌梗死(发生率
1.2%)和1 例由于心肌梗死死亡。
5.8 脑血管意外
在胰腺癌试验中，特罗凯/吉西他滨组6 例患者发生脑血管意外(发生率：2.3%)。这些之一
是出血性和是唯一致命性事件。与之比较，安慰剂/吉西他滨组无脑血管意外。
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5.9 微血管病的溶血性贫血与血小板减少
在胰腺癌试验中，在特罗凯/吉西他滨组2 例患者发生微血管病的溶血性贫血与血小板减少
(发生率：0.8%)。两例患者都同时接受特罗凯和吉西他滨。相比较，安慰剂/吉西他滨组无
微血管病的溶血性贫血与血小板减少。
5.10 眼疾患
使用特罗凯期间曾报道角膜穿孔或溃疡。用特罗凯治疗曾观察到其它眼疾患包括睫毛生长
异常，干燥性角结膜炎或角膜炎和是角膜溃疡/穿孔已知风险因子[见不良反应(6.1)]。如患者
存在急性/正在恶化的眼疾患例如眼痛中断或终止特罗凯治疗。
5.11 国际标准化比值升高和潜在出血
临床研究中曾报道国际标准化比值(INR)升高和不常见报道出血事件，包括胃肠道和非-胃肠
道出血，某些伴同时华法林给药。患用华法林或其它香豆素-衍生抗凝剂应常规监测凝血酶
原时间或INR 变化[见不良反应(6.1)]。
5.12 妊娠中使用
当妊娠妇女给予特罗凯时特罗凯可能引起胎儿危害。器官形成期给予兔厄洛替尼剂量导致
血浆药物浓度人推荐剂量每天150 mg 浓度的约3 倍，伴胚胎胎儿致死和流产。当厄洛替尼
给予雌性大鼠交配前和直至妊娠第1 周，剂量在mg/m2 基础上为临床剂量150 mg 的0.3 或
0.7 倍，早期再吸收增加导致活胎儿数减少[见特殊人群中使用(8.1)]。
在妊娠妇女没有用特罗凯适当和对照良好的研究。应建议有生育能力妇女用特罗凯时应避
免妊娠。在治疗时应用适当避孕方法和至完成治疗后至少2 周。如妊娠是使用特罗凯，或
用药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿的潜在危害。
6 不良反应
因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药
物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
特罗凯的安全性评价是根据1200 多例癌症患者接受特罗凯作为单药治疗，300 多例患者接
受特罗凯100 或150 mg 加吉西他滨，和1228 例患者接受特罗凯同时与其它化疗。
在接受特罗凯为NSCLC，胰腺癌或其它晚期实体瘤的治疗患者中曾有严重事件报道，包括
死亡。[见警告和注意事项(5)和剂量和给药方法(2.3)]。
6.1 临床试验经验
非-小细胞肺癌
维持研究
表1 按NCI-CTC(版本3.0)分级总结了在随机化维持试验中，用单药特罗凯150 mg 治疗患
者发生至少3%和至少比安慰剂组发生多3%的不良反应，不管其因果关系如何。
接受单药特罗凯150 mg 患者中最常见不良反应是皮疹和腹泻。特罗凯-治疗患者3 级/4 皮
疹和腹泻发生分别为6.0%和1.8%。特罗凯-治疗患者中皮疹和腹泻导致研究终止分别为2%
和0.5%。为皮疹和腹泻需要减低剂量或中断的患者分别为5.1%和2.8%。在特罗凯-治疗患
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者发生皮疹，66%是在2 周内开始和81%在1 个月内。
在维持研究接受单药特罗凯150 mg 患者中观察到肝功能试验异常(包括丙氨酸转氨酶
(ALT)，天冬氨酸转氨酸(AST)和胆红素升高)。特罗凯和安慰剂治疗分别2%和1%患者发
生 ALT 升高2 级(>2.5 – 5.0 × ULN)，而1%和0%患者观察到3 级(>5.0 – 20.0 × ULN)ALT
升高。特罗凯治疗组4%患者有2 级(>1.5-3.0 × ULN)胆红素升高和3 级 (>3.0-10.0 × ULN)
升高<1%与之比较安慰剂组2 和3 级均<1%。如肝功能变化严重应中断或终止特罗凯给药
[见剂量和给药方法(2.3)]。
二/三线研究
表2 中按NCI-CTC(版本2.0)分级总结了在NSCLC 患者的随机化试验中用单药特罗凯150
mg 治疗患者至少发生10%和至少比安慰剂组更多见3%的不良反应，不管其因果关系如何。
在这个患者群中最常见不良反应是皮疹和腹泻。特罗凯-治疗患者中3 /4 级皮疹和腹泻分别
发生9%和6%。特罗凯-治疗患者中皮疹和腹泻各1%患者导致研究终止。皮疹和腹泻分别
有6%和1%患者需减低剂量。The 数 time to 开始皮疹中位时间为8 天，而开始腹泻的中
位时间为12 天。
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接受单药特罗凯150 mg 患者中观察到肝功能试验异常(包括丙氨酸转氨酶(ALT)，天冬氨酸
转氨酸(AST)和胆红素)升高。这些升高主要是短暂或伴肝转移。特罗凯和安慰剂治疗患者2
级(>2.5 – 5.0 × ULN)ALT 升高分别发生4%和<1%。特罗凯-治疗患者未观察到3 级(>5.0 –
20.0 × ULN)升高。如肝功能变化严重应中断或终止特罗凯给药[见剂量和给药方法(2.3)]。
胰腺癌
表3 中按NCI-CTC(版本2.0)分级总结了在胰腺癌患者随机化试验中用特罗凯100 mg 加吉
西他滨治疗患者发生至少10%不良反应，不管其因果关系。
接受特罗凯100 mg 加吉西他滨的胰腺癌患者中最常见不良反应是疲劳，皮疹，恶心，厌食
和腹泻。特罗凯加吉西他滨组中特罗凯加吉西他滨-治疗患者，报道3 /4 级皮疹和腹泻各5%。
皮疹和腹泻开始的中位时间分别为10 天和15 天。皮疹和腹泻各导致2%患者减低剂量，和
导致接受特罗凯加吉西他滨患者研究终止达 1%。150 mg 队列伴某些类别-特异性不良反应
发生率较高，包括皮疹和、因而需要更频的减低剂量或中断。
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在胰腺癌试验中，特罗凯/吉西他滨组中有10 例患者发生深部静脉血栓形成(发生率：3.9%)。
与之比较，安慰剂/吉西他滨组3 例患者发生深部静脉血栓形成(发生率1.2%)。两治疗组3
或4 级血栓形成事件，包括深部静脉血栓形成的总发生率相似：特罗凯加吉西他滨为11% 和
安慰剂加吉西他滨为9%。
特罗凯加吉西他滨组与安慰剂加吉西他滨组间比较未检测到3 级或4 级出血实验室毒性的
差别。
特罗凯加吉西他滨组中严重不良反应(≥3 级NCI-CTC)发生率< 5%包括昏厥，心律不齐, 肠
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梗阻, 胰腺炎,溶血性贫血包括微血管病的溶血性贫血与血小板减少，心肌梗死/缺血, 脑血
管意外包括脑出血,和肾功能不全 [见警告和注意事项(5)].
胰腺癌患者中给予特罗凯加吉西他滨后曾观察到肝功能试验异常包括ALT，AST 和胆红素
升高。表4 显示大多数严重NCI-CTC 级别肝功能异常。如肝功能变化严重应中断或终止特
罗凯给药[见剂量和给药方法(2.3)]。
NSCLC 和胰腺适应证：低频度不良反应
胃肠道疾患
曾报道胃肠道穿孔[见警告和注意事项(5.5)]。
NSCLC 和联用胰腺癌试验期间，曾报道不常见胃肠道出血，某些伴同时华法林或NSAID
给药[见警告和注意事项(5.11)]。报道的不良反应为消化性溃疡出血(胃炎，胃十二指肠溃疡)，
吐血，便血，黑便和可能来自结肠炎出血。
肾疾患
曾报道急性肾衰或肾功能不全病例，包括死亡，有或无低钾血症[见警告和注意事项(5.2)]。
肝疾患
用单药特罗凯或特罗凯与化疗联用治疗患者曾报道肝衰竭[见警告和注意事项(5.3)]。
眼疾患
接受特罗凯治疗患者中曾报道角膜溃疡或穿孔。曾报道睫毛生长异常包括正在生长睫毛，
睫毛过度生长和变厚[见警告和注意事项(5.10)]和是角膜溃疡穿孔风险因子。在NSCLC 和
胰腺癌临床试验接受特罗凯治疗患者中曾不常见报道NCI-CTC 3 级结膜炎和角膜炎。[见患
者咨询资料(17)]。
皮肤，毛发，和指甲疾患
曾报道大疱，小泡和剥脱性皮肤情况包括提示史-约综合征，重症多形性红斑/中毒性表皮坏
死溶解病例[见警告和注意事项(5.6)]。
发生皮疹患者中，皮疹的外观典型地是红斑和斑丘疹和可能类似于有滤泡脓疱痤疮，但组
织学上不同。皮肤反应通常发生在面，上胸和背，但可能更广泛或严重 (NCI-CTC 3 级或
4)有脱皮脱屑。可能发生皮肤反应或在日光暴露部分恶化；所以，建议使用防晒霜或避免阳
光暴嗮。伴随症状可能包括瘙痒，触痛和/或烧灼感。还有色素过度沉着或干皮肤可能发生
有或无指 皮肤裂缝。
UnRegistered
曾报道毛发和指甲疾患包括脱发，多毛症, 睫毛/眉毛(见上)变化，甲沟炎和脆弱和指甲松动.
其它疾患
单药NSCLC 和胰腺癌临床试验中均有报道鼻衄。
一般说来，特罗凯单药治疗或与吉西他滨联用的安全性，在女性或男性间和较年轻或大于
65 岁患者间均未看出无令人注目的差别[见特殊人群中使用(8.5 和8.6)]。高加索人和亚裔患
者中特罗凯的安全性相似。
6.2 上市后经验
特罗凯批准使用后期间曾确定以下不良反应。因为这些反应是从人群大小不确定志愿报告
的，常常并非可能可靠估计其发生频率或确定与药物暴露因果相互关系。
皮肤和皮下组织疾患
曾报道毛发和指甲变化，大多数非-严重如多毛症，睫毛/眉毛变化，甲沟炎和脆弱和指甲松
动。大疱，小泡和剥脱性皮肤情况包括提示史-约综合征，重症多形性红斑/中毒性表皮坏死
溶解病例[见警告和注意事项(5.6)]。
胃肠道疾患
胃肠道穿孔[见警告和注意事项(5.5)].
肝疾患
用单药特罗凯或特罗凯与化疗联用治疗患者中曾报道肝衰竭[见警告和注意事项(5.3)]。
7 药物相互作用
厄洛替尼主要被CYP3A4 代谢，和CYP3A4 的抑制剂预计将增加暴露。与强CYP3A4 抑制
剂酮康唑共同治疗增加厄洛替尼AUC 2/3。当特罗凯与环丙沙星，CYP3A4 和CYP1A2 两
者的抑制剂共同给药，厄洛替尼暴露[AUC]和最大浓度[Cmax]分别增加39%和 17%.。当
给予或用特罗凯与酮康唑和其它强CYP3A4 抑制剂例如，但不限于，阿扎那韦，克拉霉素，
印地那韦，伊曲康唑，萘法唑酮，那非那韦，利托那韦，沙奎那韦，泰利霉素，醋竹桃霉
素(TAO)，伏立康唑和葡萄柚或葡萄柚汁应谨慎使用[见剂量和给药方法(2.3)]。
特罗凯治疗前用CYP3A4 诱导剂利福平共7 天减低厄洛替尼AUC 约2/3 至4/5，在NSCLC
患者中等同于剂量30 至50 mg。在一项分开研究，用利福平治疗共11 天，在第8 天共同给
药单次450 mg 剂量特罗凯导致平均厄洛替尼暴露(AUC)是单次150 mg 特罗凯剂量无利福
平治疗后观察到的57.6%[见调整剂量(2.3)]。强烈建议使用另一种缺乏CYP3A4 诱导活性的
治疗。如不能得到另一种治疗，应考虑调整起始剂量。如特罗凯剂量被向上调整，终止利
福平或其它诱导剂时剂量需立即减低至适应起始剂量。其它CYP3A4 诱导剂包括，但不限
于，利福布丁，利福喷丁，苯妥英，卡马西平，苯巴比妥和圣约翰草[见剂量和给药方法(2.3)]。
吸烟曾显示减低厄洛替尼AUC。应建议患者停止吸烟；但是，如他们继续吸烟，可考虑小
心增加特罗凯的剂量，而同时监视患者的安全性。如特罗凯剂量是被向上调整，停止吸烟
应立即减低剂量至适应的起始剂量[见剂量和给药方法(2.3)和临床药理学(12.3)]。
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治疗前和共同给予特罗凯减低CYP3A4 底物，咪达唑仑[midazolam]的AUC，24%。机制
不清楚。
在一项研究中吉西他滨对厄洛替尼的药代动力学没有或厄洛替尼对吉西他滨的药代动力学
也没有显著影响。
改变上GI 道pH 的药物可能改变厄洛替尼的溶解度和r 减低其生物利用度。增加特罗凯剂
量当与这类药物同时给药很可能不代偿丢失的暴露。特罗凯与奥美拉唑 [omeprazole]，一
种质子泵抑制剂，的共同给药厄洛替尼的AUC 减低了46%。因为质子泵抑制剂影响上消
化道的pH 一段延伸时间，分开给药不可能消除这种相互作用。如可能应避免同时使用质子
泵抑制剂与特罗凯。特罗凯与300 mg 雷尼替丁，一种H2 受体拮抗剂，共同给药厄洛替尼
AUC 减低了33%。当特罗凯与雷尼替丁150 mg 每天2 次给药时(前面傍晚雷尼替丁后至少
10 h 和早晨雷尼替丁给药前2 h)，厄洛替尼的AUC 减低了15%。如患者需要用一种H2-
受体拮抗剂治疗例如雷尼替丁，应该用一种交错的方式。特罗凯必须1 天1 次，在受体拮
抗剂给药后10 小时和至少在下一次H2-受体拮抗剂给药前2 小时。虽然未评价抗酸药对厄
洛替尼药代动力学的影响，如需要抗酸药时，抗酸药给药和特罗凯给药应分隔几个小时。[见
临床药理学(12.3)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D[见‘警告和注意事项’ 节]
当妊娠妇女给予特罗凯时可能引起胎儿危害。应建议有生育能力妇女正在用特罗凯治疗时
不要成为妊娠。
曾显示厄洛替尼引起母体毒性，在兔中当给予剂量导致血浆药物浓度为人中浓度(每天给药
150 mg 时的AUCs)的约3 倍时伴胚胎胎儿致死和流产。当在兔或大鼠中器官形成期给予达
到血浆药物浓度约等同于人，根据AUC，不增加胚胎胎儿致死或流产的发生率。但是，雌
性大鼠交配前直至妊娠第1 周用30 mg/平方米/天或60 mg/平方米/天厄洛替尼处理(在mg/
平方米基础上为临床剂量的0.3 或0.7 倍)有早期再吸收增加导致活胎畜数减少。
在兔或大鼠器官形成期给予厄洛替尼剂量达600 mg/平方米/天未观察到致畸胎效应。在兔中
(人在150 mg/天所见血浆浓度的3 倍)和在大鼠中至60 mg /平方米/天(在mg/平方米基础上
临床剂量150 mg/天的0.7 倍)。
8.3 哺乳母亲
不知道厄洛替尼是否排泄至人乳中。因为许多药物排泄在人乳中和因为哺乳婴儿来自特罗
凯潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑到药物对哺乳母亲的重
要性。
8.4 儿童使用
未曾确定在儿童患者中特罗凯的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
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维持研究
参加随机化NSCLC 维持试验患者总数中，66%是小于65 岁，和34%患者是年龄65 岁或
以上。小于65 岁患者中总生存危害比是0.78(95% CI: 0.65, 0.95)和65 岁或以上患者危害比
0.88 (95% CI: 0.68, 1.15)。
二/三线研究
参加随机化二/三线NSCLC 试验患者总数中，61%是小于65 岁，而39%患者是年龄65 岁
或以上。生存效益是保持跨越两个年龄组[小于65 岁患者中 OS HR = 0.75(95% CI: 0.6,
0.9)，和年龄65 岁或以上患者OS HR = 0.79 (95% CI: 0.6, 1.0)]。
一线胰腺癌
在胰腺癌研究中，52 %患者是比65 岁年轻和48%是65 岁或以上。年龄组间无临床有意义
的生存差别[小于65 岁患者中OS HR = 0.78(95% CI: 0.6, 1.0)，而65 岁或以上患者中OS HR
= 0.94 (95% CI: 0.7, 1.2)]。在这些研究中较年轻和较老患者间未观察到安全性或药代动力学
中有意义的差别。所以，建议老年患者无剂量调整。
8.6 性别
维持研究
参加随机化维持试验患者总数中，73%是男性和27%女性。根据性别安全性和疗效无临床
意义的差别[男性中OS HR = 0.88 (96% CI: 0.74, 1.05)和女性中OS HR = 0.64 (95% CI:
0.46, 0.91)]。
二/三线研究
参加随机化二/三线NSCLC 试验患者总数中，65%是男性和35%女性。根据性别安全性和
疗效无临床意义的差别[男性中OS HR = 0.76 (95% CI: 0.6, 0.9)和女性中OS HR = 0.80
(95% CI: 0.6, 1.1)]。
胰腺癌一线治疗
在胰腺癌研究中，51%患者是男性和49%女性。根据性别安全性和有效性无临床意义的差
别[男性OS HR = 0.74 (95% CI: 0.6, 0.9)和女性OS HR = 1.0 (95% CI: 0.8, 1.3)]。
8.7 种族
维持研究
在随机化维持试验中，所有患者的84%是高加索人和15%是亚裔。根据种族安全性和疗效
无临床意义的差别 [高加索人中OS HR = 0.86 (95% CI: 0.73, 1.01)和亚裔OS HR = 0.66
(95% CI: 0.42, 1.05)]。
二/三线研究
在随机化耳/三线NSCLC 试验中，所有患者的78%是高加索人和13%是亚裔。根据种族安
全性和疗效无临床意义差别[高加索人OS HR = 0.79 (95% CI：0.6，1.0)和亚裔OS HR = 0.61
(95% CI: 0.4, 1.0)]。
胰腺癌一线治疗
在胰腺癌研究中，所有患者的86%是高加索人和8%是亚裔。根据种族安全性和疗效无临
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床意义的差别[高加索人OS HR = 0.88 (95% CI: 0.7, 1.1)和亚裔OS HR = 0.61 (95% CI: 0.3,
1.3)]。
8.8 肝受损患者
用特罗凯治疗期间应密切监视肝受损患者总胆红素 > ULN 或Child Pugh A, B 和C)。总胆
红素> 3 × ULN 患者中用特罗凯治疗应额外谨慎[见警告 (5.4)，不良反应(6.1，6.2),和剂量和
给药方法(2.3)]。
体外和体内证据提示厄洛替尼主要经肝清除。但是，肝功能中度受损患者(Child-Pugh B)与
适当肝功能包括有原发性肝癌或肝转移患者比较厄洛替尼的暴露相似[见剂量和给药方法
(2.3)和临床药理学(12.3)]。
8.9 肾受损患者
低于9%的单次剂量在尿中排泄。未在肾功能损害患者中进行临床研究。
10 药物过量
在健康受试者中单次口服剂量特罗凯至1,000 mg 和在癌症患者中曾耐受每周剂量至1,600
mg。在健康受试者中重复每天2 次剂量200 mg 单药特罗凯耐受很差仅给药很少几天。基于
这些研究的资料，超过推荐剂量可能发生一个不能接受的严重不良反应发生率，例如腹泻，
皮疹，和肝转氨酶升高。[见剂量和给药方法(2)]。在怀疑过量情况中，应停止特罗凯和开始
对症治疗。
11 一般描述
特罗凯( 厄洛替尼) ， 一种激酶抑制剂, 是一种quinazolinamine 有化学名
N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine。特罗凯含厄洛替尼为盐
酸盐有下列结构式：
厄洛替尼盐酸盐分子式为C22H23N3O4.HCl 和分子量429.90，分子的pKa 在25oC 为5.42。
厄洛替尼盐酸盐极微溶于水，微溶于甲醇和实际上不溶于乙腈, 丙酮, 乙酸乙酯和正己烷。
厄洛替尼盐酸盐的水溶解度依赖于pH，在pH 小于5 时由于仲胺的质子化作用溶解度增加。
在跨越pH 范围1.4 至9.6，最大溶解度约0.4 mg/mL 发生在pH 约2 时。
可得到三种剂量规格的为口服给药特罗凯片，含厄洛替尼盐酸盐(27.3 mg，109.3 mg 和163.9
mg)等同于25 mg，100 mg 和150 mg 厄洛替尼和以下无活性成分：乳糖一水合物，羟丙甲
纤维素，羟基丙基纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素，羟基乙酸淀粉钠，月桂基磺酸钠和二
氧化钛。片还含痕量色素添加剂，包括 FD&C 黄#6(仅25 mg)为鉴定产品。
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12 临床药理学
12.1 作用机制
厄洛替尼的临床抗肿瘤作用机制特征未完全了解。厄洛替尼抑制伴表皮生长因子受体
(EGFR)酪氨酸激酶的细胞内磷酸化。关于其它酪氨酸激酶受体抑制作用的特异性特征尚未
完全了解。正常细胞和癌细胞的细胞表面表达EGFR。
12.3 药代动力学
吸收和分布：
厄洛替尼口服给药后吸收约60%和通过食物其生物利用度大大增加几乎100%。给药后4
小时达血浆峰水平。厄洛替尼溶解度依赖于pH。随pH 增加厄洛替尼溶解度减低。特罗凯
与奥美拉唑，一种质子泵抑制剂共同给药减低厄洛替尼暴露[AUC]和最大浓度[Cmax]分别
为46%和61%。当300 mg 剂量雷尼替丁，一种H2 受体拮抗剂后2 小时给予特罗凯，厄洛
替尼AUC 减低33%和Cmax 减低54%。当特罗凯与雷尼替丁150 mg 每天2 次给药时(至
少以前雷尼替丁傍晚剂量后10 h 和雷尼替丁早晨剂量前2 h)，厄洛替尼AUC 和Cmax 分别
减低15%和17%[见药物相互作用(7)]。
吸收后，约93%厄洛替尼与血浆白蛋白和α-1 酸性糖蛋白(AAG)蛋白结合。厄洛替尼的表
观分布容积为232 L。
代谢和排泄：
在591 例接受单药特罗凯第二/第三线方案患者中的一项群体药代动力学分析显示中位数半
衰期36.2 小时。所以达稳态血浆浓度时间将是7 – 8 天。未观察到清除率与患者年龄，体重
或性别协变量明显相互关系。吸烟者有24%较高厄洛替尼清除率。
在291 例NSCLC 患者给予单药厄洛替尼作为维持治疗中进行另一群体药代动力学分析。这
项分析显示协变量影响厄洛替尼清除在此患者人群与以前单药药代动力学分析所见相似。
未确定新协变量。
第三个群体药代动力学分析掺入厄洛替尼数据来自204 例胰腺癌患者接受厄洛替尼加吉西
他滨。观察到与以前单药药代动力学分析所见显示结果。未确定新协变量。吉西他滨共同
给药对厄洛替尼血浆清除率无影响。
细胞色素P450 代谢的体外分析显示厄洛替尼主要被CYP3A4 代谢和CYP1A2 和肝外同工
酶CYP1A1 程度较低。100 mg 口服剂量后回收91%剂量：粪中83%(1%剂量为完整母药)
和尿中8%(0.3%剂量为完整母药)。
吸烟减低厄洛替尼暴露，在3 期NSCLC 试验中，当前吸烟者达到厄洛替尼稳态血谷浆浓度
为过去吸烟者或从未吸烟患者的约低2-倍。这个效应伴随厄洛替尼表观血浆清除率增加
24%。在分开的一项研究中在健康志愿者中评价厄洛替尼的单剂量药代动力学，当前吸烟
者清除药物快于过去吸烟者或从未吸烟志愿者。吸烟者的AUC0-∞为永未/过去吸烟者的约
1/3 至1/2。在NSCLC 当前吸烟患者(N=35)中进行的另一项研究，在稳态时，药代动力学分
析表明当特罗凯剂量从150 mg 增至300 mg 厄洛替尼暴露剂量-正比例增加。但是，不知道
对当前吸烟者的确切推挤剂量[见药物相互作用(7)和患者咨询资料(17)]。
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特殊人群:
肝受损患者
肝受损患者(总胆红素 > ULN 或Child Pugh A，B 和C)用特罗凯治疗期间应密切监视。在
总胆红素 > 3 × ULN 患者中用特罗凯治疗应额外小心[见警告和注意事项(5.4)，不良反应
(6.1，6.2)，和剂量和给药方法(2.3)]。
体外和体内证据提示厄洛替尼主要被肝清除。但是，肝功能中度受损患者(Child-Pugh B)与
有适当肝功能患者包括原发性肝癌或肝转移患者比较厄洛替尼暴露相似。
肾受损患者
少于9%的单次剂量在尿中被排泄。未曾在肾功能受损患者中进行临床研究。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾试验厄洛替尼的致癌性。
曾在一系列体外分析中试验厄洛替尼的遗传毒性(细菌突变，人淋巴细胞染色体畸变，和哺
乳动物细胞突变)和一项体内小鼠骨髓微核试验而没有引起遗传损伤。
在雄性和雌性大鼠中厄洛替尼不损伤生育力。
14 临床研究
14.1 NSCLC–维持研究
在26 个国家进行的一项随机化，双盲，安慰剂-对照试验，在一线基于铂化疗期间疾病没有
进展的局部晚期或转移性NSCLC 的889 例患者中证实特罗凯作为 NSCLC 维持治疗的疗
效和安全性。患者按1:1 比例随机化接受特罗凯150 mg 或安慰剂口服每天1 次(438 例特罗
凯，451 例安慰剂)直至疾病进展或不可接受毒性。研究的主要目的：是确定在所有患者或
免疫组化(IHC) EGFR 阳性的NSCLC 肿瘤患者中，基于铂化疗标准治疗后给予特罗凯与安
慰剂比较，是否导致无进展生存(PFS)改善。
两治疗组间人口统计指标特征被平衡(表5)。
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在意向治疗(ITT)人群中评价无进展生存(PFS)和总生存(OS)。表6 中显示研究结果。
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图1 描绘对总生存(ITT 人群)的Kaplan Meier 曲线。
注释：HR 来自单变量Cox 回归模型。
有EGFR IHC-阳性肿瘤患者中PFS 和OS 的风险比[Hazard Ratios]分别是0.69(95% CI：
0.58，0.82)和0.77 (95% CI：0.64，0.93)。IHC-阴性肿瘤患者中PFS 和OS 风险比分别为
0.77 (95% CI：0.51，1.14)和0.91(95% CI：0.59，1.38)。
有腺癌患者的OS 风险比0.77(95% CI：0.61，0.97)而鳞状的组织学患者的OS 风险比
0.86(95% CI：0.68，1.10)。
14.2 NSCLC – 二/三线研究
在一项随机化，双盲，安慰剂-对照试验在731 例局部晚期或转移性NSCLC 患者在至少一
种化疗方案失败后评估单药特罗凯的疗效和安全性。患者按2:1 随机化接受特罗凯150 mg
或安慰剂(488 例特罗凯，243 例安慰剂)口服每天1 次直至疾病进展或不可接受毒性。研究
终点包括总生存，缓解率，和无进展生存(PFS)。还检查缓解时间。主要终点是生存。在17
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个国家进行研究。
表7 总结研究人群人口统计指标和疾病特征。两治疗组间人口统计指标特征被充分平衡。
约2/3 患者是男性。约1/4 患者基线时ECOG 体能状态(PS)为2，和9%基线ECOG PS 为3。
50%患者曾接受仅1 种既往化疗方案。这些患者中约3/4 已吸烟有些时候。
表8 中显示研究结果。
UnRegistered
在意向治疗人群中评价生存。图2 描绘总生存的Kaplan-Meier 曲线。主要生存和PFS 分析
为按ECOG 体能状态，既往方案数，既往铂，对既往化疗最佳反应分层的双侧Log-Rank
检验。
注释：HR 来自有下列协变量Cox 回归模型：ECOG 体能状态，既往方案数，既往铂，对
既往化疗最佳反应。P-值来自用ECOG 体能状态，既往方案数，既往铂，对既往化疗最佳
反应分层的双侧Log-Rank 检验。
UnRegistered
14.3 NSCLC－特罗凯同时给予化疗
结果来自两项，多中心，安慰剂-对照，随机化试验，在超过1000 例患者的一线局部晚期或
转移性NSCLC 患者中进行显示无临床效益，用基于铂化疗同时给予特罗凯[卡铂和紫杉醇
(特罗凯，N = 526)或吉西他滨和顺铂(特罗凯, N = 580)]。
14.4 胰腺癌 - 特罗凯同时给予吉西他滨
在一项随机化，双盲，安慰剂-对照试验在569 例局部晚期, 不能切除或转移性胰腺癌患者
中与吉西他滨联用作为一线治疗，评估特罗凯的疗效和安全性。患者被随机化1:1 接受特罗
凯(100 mg 或150 mg)或安慰剂每天1 次在一个连续计划加吉西他滨 IV(1000 mg/m2，疗程
1 –一个8 周疗程的第1，8，15，22，29，36 和43 天；疗程2 和随后疗程 -一个4 周疗程
的第1，8 和15 天[对胰腺癌批准的剂量和给药时间计划，见吉西他滨包装插件])。口服特
罗凯或安慰剂每天1 次直至疾病进展或不可接受毒性。主要终点是生存，次要终点包括缓
解率，和无进展生存(PFS)。还检查缓解时间。在18 个国家进行研究。总共285 例患者被
随机化至接受吉西他滨加特罗凯(100 mg 队列261 例患者和150 mg 队列24 例患者)和284
例患者被随机化至接受吉西他滨加安慰剂(100 mg 队列260 例患者和150 mg 队列24 例患
者)。150 mg 队列中被治疗患者太少不能得出结论。
表9 总结随机化接受100 mg 特罗凯加吉西他滨或安慰剂加吉西他滨研究人群的人口统计指
标和疾病特征。2 治疗组间患者的基线人口统计指标和疾病特征相似，除了特罗凯组(51%)
与安慰剂组(44%)比较是女性比例略高。从初始诊断至随机化的中位时间为约1.0 月。大多
数患者在研究纳入时作为胰腺癌初始表现有转移性疾病。 UnRegistered
表10 中显示研究结果。
生存 was evaluated in the 意向治疗人群. 图3 描绘 the Kaplan-Meier 曲线for 总生存in
the 100 mg 队列. The 主要生存和PFS 分析 were 双侧Log-Rank tests stratified by ECOG
体能状态和疾病程度.
UnRegistered
注释：HR来自有下列协变量Cox 回归模型：ECOG体能状态和疾病程度。P-值来自按ECOG
体能状态和疾病程度分层的双侧Log-Rank 检验。
16 如何供应/贮存和处置
25 mg 片
园，双凸面和直边，白薄膜包衣, 印橘黄“T”和“25”一侧和另侧平面；供应30 瓶：NDC
50242-062-01
100 mg 片
圆, 双凸面和直边, 白薄膜包衣, 印有灰色“T”和“100”在一侧和另一侧平面; 供应30 瓶：
NDC 50242-063-01
150 mg 片
圆, 双凸面和直边, 白薄膜包衣, 印有酱紫“T”和“150”在一侧和另一侧平面; 供应30 瓶：
NDC 50242-064-01
贮存在25°C (77°F)；外出允许至15° – 30°C (59° – 86°F)。见USP 控制室温。
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阿法替尼

(凡德他尼[vandetanib])片使用说明书2011年第一版
批准日期：April 6, 2011年4月6日；公司：阿斯利康公司AstraZeneca
译自： http://www.accessdata.fda.gov/dr ... 1/022405s000lbl.pdf

为罕见甲状腺癌批准新治疗。
Vandetanib是为髓样髓样甲状腺癌批准的第一个药物

药物评价和研究中心肿瘤药品室主任Richard Pazdur, M.D说：“Vandetanib批准强调FDA批准治疗罕见和难治疾病患者的承诺。”

处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用vandetanib所需所有资料。请参阅下文vandetanib的完整处方资料
初始美国批准：2011
(凡德他尼[vandetanib])片使用说明书2011年第一版
适应证和用途
Vandetanib是一种激酶抑制剂适用于治疗不能切除，局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。

因为vandetanib治疗相关风险，在惰性，无症状或缓慢进展疾病患者中使用vandetanib应谨慎小心考虑。

剂量和给药方法
（1）300 mg每天1次(2)
（2）在严重毒性事件或QTc间期延长时可能需要减低剂量(2.1)
（3）有中度和严重肾受损患者中开始剂量应减低至200 mg。

剂型和规格
100 mg和300 mg片(3)

禁忌证
有长QT综合征患者不要使用vandetanib。

警告和注意事项
（1）曾报道延长的QT间期，尖端扭转型室性心动过速和骤死。在基线，开始vandetanib治疗后2-4周和8-12周，和其后每3个月及剂量调整后，监查心电图和血清钾，钙和TSH水平。当剂量减低适当(2.1，5.1)
（2）曾观察到Stevene-Johnson综合征导致死亡。严重皮肤反应可能促使永远终止vandetanib(2.1，5.2)
（3）曾报道间质性肺疾病征导致死亡。中断vandetanib和研究不能解释呼吸困难，咳嗽，和发热。为间质性肺病应采取适当测量(2.1，5.3)
（4）曾观察到缺血性脑血管事件，出血，心衰，腹泻，甲状腺低下症，高血压，和可逆性后脑白质脑病综合征(2.1，5.4，5.5，5.6，5.7，5.8，5.9，5.10)
（5）当vandetanib给予妊娠妇女可能致死。建议妇女当接受vandetanib和治疗后4个月时避免妊娠(5.14，8.1)
（6）因为QT延长，尖端扭转型室性心动过速和骤死的风险，只能通过严格分配计划被称为vandetanib REMS计划得到vandetanib。只有经认证的处方者和药房能够处方和分配vandetanib。通过电话1-800-236-9933或访问www. Vandetanibrems.com知道关于特殊REMS的要求和纳入vandetanib REMS计划(5.15)

不良事件
用vandetanib最常见药物不良反应(>20%)曾是腹泻，皮疹，痤疮，恶心，高血压，头痛，疲乏，食欲减退和腹痛。最常见实验室异常(>20 %)是钙减低，ALT升高，和葡萄糖减低(2.1，5.2，5.7，5.9，6.1)

为报告怀疑不良反应，联系AstraZeneca Pharmaceuticals LP电话1-800-236-9933或FDA电话1-800-FDA-088或www.fda.gov/medwatch。

药物相互作用
与已知强CYP 3A4诱导剂同时使用可能减低vandetanib药物水平而应避免(7.1)。Vandetanib与强CYP 3A4抑制剂伊曲康唑[itraconazole]未显示临床意义药物相互作用(7.2)。避免vandetanib与可能延长QT间期药物给药。

完整处方资料
(凡德他尼[vandetanib])片使用说明书2011年第一版
1. 适应证和用途
1.1 髓样甲状腺癌(MTC)
Vandetanib适用于有不可切除局部进展或转移疾病有症状或进展髓样甲状腺癌患者的治疗。
因为vandetanib治疗相关风险，在有惰性，无症状或缓慢进展疾病患者中使用vandetanib应谨慎仔细考虑。

2. 剂量和给药方法
推荐的每天剂量为300 mg vandetanib口服。Vandetanib治疗应继续直至患者从治疗再也不能获益为止或发生不能接受毒性。

Vandetanib可与有或无食物使用。

如患者漏服一剂，如离下次剂量前小于12小时不应服用。

对有吞咽固体困难患者
Vandetanib片不应压碎。如不能吞服整片vandetanib，可将片分散在含2盎司[1盎司= 28.3495231克]杯非-碳酸水和stirred拌接近10分钟直至片被分散为止(将不能晚期溶解)。不应使用其它液体。分散也应立即吞服。确保接受完整剂量，杯中残留应加入4盎司非-碳酸水再次混合和吞服。

分散液也可经鼻胃或胃造口管给药。

应避免压碎片与皮肤或粘膜直接接触。如发生这类接触，彻底冲洗。避免暴露于压碎片。

2.1 剂量调整
在校正QT间期的事件中，Fridericia(QTcF)大于500 ms，中断给药直至QTcF返回至小于450 ms，然后减低剂量恢复。

对CTCAE(对不良反应常用名词标准)3级或更大毒性, 中断给药直至毒性解决或改善至CTCAE 1级，和然后减低剂量恢复。

因为半衰期19-天，不良反应包括延长QT间期可能不会很快解决。适当地监查[见警告和注意事项(5.1-5.7, 5.9)]。

300-mg每天剂量可减低至200 mg (两100-mg片)和然后对CTCAE 3级或更大毒性至100 mg。

2.2 老年人
对超过65岁患者无需调整起始剂量。对超过年龄75岁患者资料有限[见剂量和给药方法(2.4)]。

2.3 同时强CYP3A4诱导剂：避免同时使用强CYP3A4诱导剂(如，地塞米松[dexamethasone]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，利福平[rifampin]，利福布汀[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]， 苯巴比妥[Phenobarbital])。患者还应避免服圣约翰草。[见警告和注意事项(5.11)和药物相互作用(7.1)]

2.4 有肾受损患者
在有中度(肌酐清除率≥30至<50 mL/min)和严重(肌酐清除率<30 mL/min)肾受损患者中起始剂量应减低至200 mg[见警告和注意事项(5.12)和特殊人群中使用(8.6)]。

2.5 有肝受损患者
来自有肝受损接受800 mg志愿者单剂量药代动力学资料提示与有正常肝功能患者比较药代动力学无差别。有肝受损患者资料有限(血清胆红素大于1.5倍正常上限)。有中度(Child-Pugh B)和严重(Child-Pugh C)肝受损患者中不建议使用Vandetanib，因安全性和疗效尚未确定。

3. 剂型和规格
Vandetanib 100-mg片是白色，圆，双凹，薄膜包衣，和一侧凹雕以‘Z 100’和另侧平坦。

Vandetanib 300-mg片是白色，椭圆，双凹，薄膜包衣，和一侧凹雕以‘Z 300’ 和另侧平坦。

4. 禁忌证
有先天性长QT综合征患者中不要使用[见黑框警告]。

5. 警告和注意事项
5.1 QT延长和尖端扭转型室性心动过速
Vandetanib可能以浓度-依赖方式延长QT间期[见临床药理学(12.4)]。在给予vandetanib患者中曾报道尖端扭转型室性心动过速[Torsades de pointes]，室性心动过速和骤死。

在QTcF间期大于450 ms患者中不应开始Vandetanib治疗。有尖端扭转型室性心动过速，先天性长QT综合征，缓慢性心律失常或无代偿心衰史患者不应给予Vandetanib。尚未在有室性心律失常或近期心肌梗死患者中研究Vandetanib。 肾功能受损患者中Vandetanib的暴露增加。在有中度至严重肾受损患者中起始剂量应减低至200 mg和应严密监查QT间期。

应得到在基线时，在开始用vandetanib治疗后2-4周和8-12周时和其后每3个月的ECG和血清钾，钙，酶和TSH水平。腹泻的病例中可能需要更经常监查电解质和ECGs。任何剂量减低后对QT延长，或任何给药中断后大于2周，应如上所述进行QT评估。血清钾水平应维持在4 mEq/L或更高(正常范围内)和血清镁和血清钙 应保持在正常范围内以减低心电图QT延长的风险。

避免vandetanib与已知延长心电图QT间期药物使用[见警告和注意事项(5.11)和药物相互作用(7.3)]。如这类药物早已给予接受vandetanib患者和不存在另外治疗，应更频进行ECG监查QT间期。

患者发生QTcF大于500 ms应停止用vandetanib直至QTcF返回至小于450 ms。可能在减低剂量恢复vandetanib给药[见剂量和给药方法(2.1)]。

5.2 皮肤反应和Stevens-Johnson综合征
用vandetanib曾报道严重皮肤反应(包括斯蒂芬斯－约翰逊[Stevens-Johnson]综合征)，有些导致死亡。严重皮肤反应的治疗曾包括全身皮质激素和永远终止vandetanib。轻至中度皮肤反应可能表现为皮疹，痤疮，干皮肤，皮炎，瘙痒和其它皮肤反应(包括光敏反应和手-足红重疼痛综合征)。轻至中度皮肤反应曾用局部和全身皮质激素，口服抗组织胺，和局部和全身抗生素治疗。如发生CTCAE 3级或更重的皮肤反应，应停止vandetanib治疗直至改善。在改善时，应考虑继续用减低剂量治疗或永远终止vandetanib[见剂量和给药方法(2.1)]。

用vandetanib增加光敏反应。当暴露于阳光应建议患者用防晒霜和穿防护服。由于vandetanib的长半衰期，终止治疗后4个月应继续用防晒霜和穿防护服。

5.3 间质性肺疾病
用vandetanib曾观察到间质性肺疾病(ILD)或肺炎和曾报道死亡。在存在有非特异性呼吸征象和症状例如缺氧，胸腔积液，咳嗽，或呼吸困难患者，和借助适当研究已除外传染，肿瘤，和其它原因。建议患者及时报告呼吸症状的任何新或恶化考虑ILD的诊断。

患者发生放射学变化提示ILD和有很少或无症状在经治医生决定下可继续vandetanib治疗与严密监查。

如症状是中度，考虑中断治疗直至症状改善。可能有适应证使用皮质激素和抗生素。

对ILD的症状严重病例，终止vandetanib治疗和可能适用皮质激素和抗生素直至临床状解决。甚至严重ILD的解决，应考虑永远终止vandetanib。

5.4 缺血性脑血管事件
用vandetanib曾观察到缺血性脑血管事件和有些病例曾致死。在随机化髓样甲状腺癌(TC)研究中观察到缺血性脑血管事件用vandetanib与安慰剂比较更频(1.3%与0%比较)和未报道死亡。未曾研究vandetanib治疗后安全性的恢复一种缺血性脑血管事件的解决。在经受严重缺血性脑血管事件患者中终止vandetanib。

5.5 出血
用vandetanib曾观察到严重出血事件，其中有些是致死。在随机化MTC研究中无致死出血事件。而在对vandetanib治疗临床研究中3例患者死于致死性出血事件。最近有 ≥ 1/2茶匙红血咯血史患者不要给予vandetanib。有严重出血患者终止vandetanib。

5.6 心衰
心衰用vandetanib曾观察到和有些病例曾致死。在有心衰患者中可能需要终止vandetanib。停止vandetanib可能不能逆转心衰。监查心衰的征象和症状。

5.7腹泻
接受vandetanib患者中观察到腹泻。建议常规抗-腹泻药物。腹泻可能致电解质平衡失调。因为用vandetanib见到QT延长，有腹泻患者中应小心监查血清电解质和ECGs[见警告和注意事项(5.1)]。如发生严重腹泻，应停止vandetanib治疗直至腹泻改善。改善后，应减低剂量恢复用vandetanib治疗[见剂量和给药方法(2.1)]。

5.8 甲状腺机能减退
在随机化MTC研究中纳入患者90%既往曾有甲状腺切除术，随机化至vandetanib患者49%需要增加甲状腺素替代治疗的剂量与之比较随机化至安慰剂患者为17%。应得到在基线，开始用vandetanib治疗后2至4周和8至12周和其后每3个月甲状腺刺激激素(TSH)水平。如发生甲状腺机能减退的体征和症状，应检查甲状腺激素水平和相应调整甲状腺素替代治疗。

5.9 高血压
用vandetanib曾观察到高血压，包括高血压危象。应监查所有患者高血压并应被适当控制。可能需要减低剂量活中断治疗。如不能控制高血压，不应再开始治疗[见剂量和给药方法(2.1)]。

5.10 可逆性后部白质脑病综合征综合征
用vandetanib曾观察到可逆性后部白质脑病综合征[Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS]，一种用脑MRI诊断的皮层下血管性水肿综合征。任何患者存在癫痫发作，头痛，视觉障碍，混乱或精神功能改变应考虑这种综合征。在临床研究中，当用vandetanib时发生RPLS有3/4患者，包括一例儿童患者，还有高血压。有RPLS患者应考虑终止vandetanib治疗。

5.11 药物相互作用
应避免Vandetanib与强CYP3A4诱导剂药物的给药[见剂量和给药方法(2.3)和药物相互作用(7.1)]。

应避免Vandetanib与抗心律失常药物的给药(包括，但不限于胺碘达隆[amiodarone]，达舒平[disopyramide]，普鲁卡因胺[procainamide]，索他洛尔[sotalol]，多菲菜德[dofetilide])和可能延长QT间期其他药物(包括但不限于氯喹[chloroquine]，克拉霉素[clarithromycin]，多拉司琼[dolasetron]，格拉司琼[granisetron]，氟哌啶醇[haloperidol]，美沙酮[methadone]，莫西沙星[moxifloxacin]，和匹莫齐特[pimozide])[见药物相互作用(7.3)]。

5.12 肾受损
肾功能受损患者中Vandetanib暴露增贾裂现厣鍪芩鸹颊咧衅鹗技亮坑醯椭

5.13 肝受损
有中度和严重肝受损患者中，因安全性和疗效尚未确定，建议不使用Vandetanib[见剂量和给药方法(2.5)]。

5.14 妊娠中使用
当给予妊娠妇女时Vandetanib可能致胎儿危害。在妊娠妇女中无用vandetanib适当和对照良好的研究。在大鼠非临床研究中，在暴露等同于或较低于预计推荐人用剂量300 mg/day时vandetanib是胚胎毒性，胎畜毒性和致畸胎性。如同其药理学作用预期，在大鼠中vandetanib曾显示对雌性生殖所有阶段显著效应。

如妊娠期间使用本药，或如用本药患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿的潜在危害。应建议有生育能力妇女用vandetanib治疗期间避免妊娠。建议妇女在治疗期间和末次vandetanib给药后至少4个月必须使用有效避孕防止妊娠[见特殊人群中使用(8.1)]。

5.15 Vandetanib REMS (风险评价和避灾战略)计划
因为QT延长，尖端扭转型室性心动过速，和骤死的风险，只能通过受限制的分布计划被称为Vandetanib REMS计划得到vandetanib。只有被计划认证的处方者和药房能开处方和发配vandetanib。

纵观对处方者和药房要求被包括如下
（1）被认证，处方者必须复习佳于资料，同意遵照REMS要求，和纳入计划。
（2）被认证分配vandetanib的药房必须纳入计划，训练药房工作人员，发放至患者前证明每张处方是有被认证处方者书写，和同意遵照REMS要求。

为学习关于特殊REMS要求和纳入Vandetanib REMS计划电话1-800-817-2722或visit 访问www.vandetanibrems.com.

6. 不良反应
最常报道不良药物反应(>20%)曾是腹泻，皮疹，痤疮，恶心，高血压，头痛，疲乏，食欲减退，和腹痛。最常见实验室异常(>20%)是钙减低，增加ALT，和减低葡萄糖[见剂量和给药方法(2.1)和警告和注意事项(5.2，5.3和5.9)]。

因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

6.1 临床研究经验
用vandetanib 300 mg(n=231)或安慰剂(n= 99)治疗患者有不可切除局部进展或转移髓样甲状腺癌。由研究者确定患者进展或资料截止期后继续能接受开放vandetanib治疗患者。曾报道以下不良反应[见临床研究(14.1)]。

(凡德他尼[vandetanib])片使用说明书2011年第一版 接受vandetanib患者中不良事件导致死亡(N=5)是呼吸衰竭，呼吸停止，吸入性肺炎，有心律不齐心衰，和败血症。接受安慰剂患者中不良反应导致死亡是胃肠道出血出血(1%)和胃肠炎(1%)。此外数据截止期后接受vandetanib患者有一例骤死和一例来自心跳呼吸骤停死亡。Vandetanib-治疗患者中终止原因，>1患者包括虚弱，疲乏，皮疹，关节痛，腹泻，高血压，QT间期延长，肌酐增加和发热。在vandetanib-治疗患者中严重不良事件>2%患者包括d腹泻，肺炎，和高血压。接受vandetanib患者中相比较患者接受安慰剂临床上不常见重要不良药物反应包括胰腺炎(0.4%相比0%)和心衰(0.9%相比0%)。在安全性数据库的整合小结中，接受vandetanib患者中最常死亡原因是肺炎。

髓样甲状腺癌(MTC)研究随机化部分中，接受vandetanib患者中1-2级出血事件的发生率是14%与之比较安慰剂为7%。在300 mg单药治疗安全性计划发生率相似有13%的发生率。

接受vandetanib患者中相比较接受安慰剂对髓样甲状腺癌患者视力模糊更常见(分别9%相比1%)。计划裂隙灯检查曾揭示在被治疗患者中角膜混浊(涡角膜病变[vortex keratopathies])，可能导致光环[halos]和视力减低。不知道终止后这是否将改善。在报道视力变化患者中建议眼科检查，包括裂隙灯。如患者有视力模糊，不要驾驶开车或操作
机械。

表2提供有髓样甲状腺癌患者接受用vandetanib或安慰剂随机化治疗报道的实验室异常频数和严重程度。
(凡德他尼[vandetanib])片使用说明书2011年第一版
在随机化髓样甲状腺癌(MTC)研究中用vandetanib患者51%发生丙氨酸转氨酶升高。2%患者中见到3-4级ALT升高而没有患者同时有胆红素增加。ALT升高曾导致短暂终止vandetanib。但是，在继续300 mg vandetanib中16/22例患者有ALT 2级升高。7例继续用vandetanib患者在6周内有正常ALT。在方案中，每3个月监查ALT和有指示监查更频。

7. 药物相互作用
7.1 CYP3A4诱导剂
CYP3A4诱导剂药物可能改变vandetanib的血浆浓度。当接受vandetanib治疗应避免同时使用已知强CYP3A4诱导剂。圣约翰草[St. John’s Wort]可能不可预测地减低vandetanib暴露而应避免[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.11)]。

7.2. CYP3A4抑制剂
在健康受试者中，vandetanib和强CYP3A4抑制剂伊曲康唑间无临床意义的相互作用。

7.3 延长QT间期药物
应避免Vandetanib与可能延长QT间期药物的给药[见警告和注意事项(5.11)]。

8. 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D[见警告和注意事项(5.14)].
当给予妊娠妇女Vandetanib可能引起胎儿危害。在妊娠妇女中没有适当和对照良好vandetanib研究。在暴露等同于或低于推荐人用剂量300 mg/day期望值时Vandetanib对大鼠是胚胎毒性，胎畜毒性，和致畸胎性。当雌性大鼠交配前和至妊娠第一周给予vandetanib，植入前丢失和植入后丢失增加导致活胚胎数显著减少。大鼠器官形成期间给予此剂量致植入后丢失增加包括胚胎死亡。器官形成期间至预计分娩当给予剂量25 mg/kg/day Vandetani致总窝丢失。当器官形成期间给予vandetanib剂量1，10和25 mg/kg/day(分别接近癌症患者推荐人用剂量时Cmax的0.03，0.4，和1.0倍)致心血管畸形和颅骨，椎骨和胸骨的延迟骨化，表明胎畜延迟发育。在本研究中未确定对这些畸形无效应水平。在一项大鼠围产期发育研究中，妊娠和/或哺乳期间产生母体毒性剂量(1和10 mg/kg/day)，vandetanib减低幼崽生存和/或减低产后新生幼崽生长。减低产后新生幼崽生长伴随机体发育延迟。

如妊娠期间使用此药，或如患者用此药时成为妊娠，应忠告对胎儿潜在危害。应建议有生育能力妇女用vandetanib时和末次至少vandetanib后至少4个月避免妊娠。

8.3 哺乳母亲
在非临床研究中，vandetanib被排泄至大鼠乳汁中和在哺乳大鼠给药后幼畜血浆中发现。由于药物长半衰期Vandetanib转运至乳腺乳汁导致在幼畜中相对地恒定暴露。不知道此药是否被排泄至人乳汁。因为许多药物被排泄至人乳汁和因为哺乳婴儿来自vandetanib 的潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。

8.4 儿童使用
尚未确定vandetanib在儿童患者中的安全性和疗效。

8.5 老年人使用
总共，18%髓样甲状腺癌用vandetanib治疗患者是年龄65岁或以上，和3%为75岁和以上。老年和较年轻患者间未观察到安全性和疗效中总体差别。超过65岁患者无需调整起始剂量。年龄超过75岁患者资料有限。

8.6 肾受损
在有轻度(n = 6)，中度(n = 8)，和严重(n = 6) 肾受损和正常(n = 10)肾功能受试者中单剂量800 mg后评价Vandetanib的药代动力学。有轻度肾受损与正常肾功能受试者有可比性的平均AUC和清除率值。有中度和严重肾受损受试者与有正常肾功能患者比较中，vandetanib的平均AUC分别增加39%和41%。有中度和严重肾受损患者中起始剂量应减低至200 mg[见剂量和给药方法(2.4)和警告和注意事项(5.12)]。

8.7 肝受损
在有轻度(n = 8)，中度(n = 7)，和严重(n = 6)肝受损和正常肝功能(n = 5)受试者中单剂量800 mg后评价Vandetanib的药代动力学。受试者有轻度(Child-Pugh类别A)，中度(Child-Pugh类别B)，和严重(Child-Pugh 类别C)肝受损与正常肝功能受试者有可比性的平均AUC和清除率值。

有肝受损患者资料有限(血清胆红素大于正常上限1.5倍)。建议有中度和严重肝受损患者中不使用Vandetanib，因为尚未确定安全性和疗效[见剂量和给药方法(2.5)和警告和注意事项(5.13)]。

10. 药物过量
在用vandetanib过量事件时无特异性治疗和尚未确定过量的可能症状。因为半衰期19-天，不良反应可能不会很快解决。在临床1期试验中，用每天剂量高达600 mg治疗患者数有限和健康志愿者用每天剂量至1200 mg。健康志愿者研究在多次给药时和剂量高于300 mg观察到某些不良反应的频数和严重程度增加，如皮疹，腹泻和高血压。此外应考虑到QTc延长和尖端扭转型室性心动过速的可能性。

伴随有症状不良事件药物过量将被治疗；尤其是，必须适当处理严重腹泻。在药物过量事件中，必须中断进一步vandetanib给药，和采取适当措施确保该不良事件不发生，即24小时内ECG测定QTc延长[见剂量和给药方法(2.1)]。

11. 一般描述
为口服给予的(Vandetanib)片有两种规格，100 mg和100 mg，分别含100 mg和300 mg的Vandetanib。片中含以下无活性成分：片芯：二水磷酸氢钙，微晶纤维素，交聚维酮，聚乙烯吡啶酮，和硬脂酸镁。片的包膜含以下无活性成分：hypromellose 2910，macrogol 300，and titanium dioxide E171。

Vandetanib在化学上描述为N-(4-Bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine
结构和分子式为：
(凡德他尼[vandetanib])片使用说明书2011年第一版
C22H24BrFN4O2
Vandetanib的分子量为475.36。Vandetanib表现pH-依赖溶解度，在低pH时增加溶解度。Vandetanib实际上不溶于水在25°C(77°F)时溶解度值为0.008 mg/mL。

12. 临床药理学
12.1 作用机制
Vandetanib是一种激酶抑制剂。体外研究曾显示Vandetanib抑制剂酪氨酸激酶包括表皮生长因子受体(EGFR)，血管生长因子受体(VEGFR)，转染期间重排(RET)，蛋白激酶6(BRK)的成员，TIE2，EPH受体激酶家族的成员，和酪氨酸激酶Src成员的活性。在体外血管生成模型中Vandetanib抑制内皮细胞迁移，增殖，生存和新血管生成。Vandetanib抑制在肿瘤细胞和内皮细胞中表皮生长因子(EGF)-刺激的受体酪氨酸激酶磷酸化和内皮细胞中VEGF-刺激的酪氨酸激酶磷酸化。

在体内在小鼠肿瘤模型中Vandetanib给药减低肿瘤细胞-诱导血管生成，肿瘤血管通透性，和抑制肿瘤生长和转移。

没有RET突变和Vandetanib疗效相互关系的证据。

12.3 药代动力学
在231例MTC患者每天口服给予300 mg剂量后进行一项vandetanib群体药代动力学分析。MTC患者中300 mg剂量时Vandetanib药代动力学特征是平均清除率接近13.2 L/h，平均分布容积接近7450 L，和中位半衰期19天。
吸收
口服给予vandetanib后，吸收缓慢峰血浆浓度典型地在给药后中位6小时达到，范围4-10小时。多次给药时接近3个月达到稳态Vandetanib积蓄接近8-倍。Vandetanib的暴露不受食物影响。
分布
在体外Vandetanib与人血清白蛋白和α1-酸性-糖蛋白结合与代表结合接近90%。来自结肠直肠癌患者暴露于300 mg每天1次稳态时体外体内血浆样品，平均蛋白结合百分率为93.7%(范围92.2至95.7%)。
代谢
口服给予14C-vandetanib后，血浆，尿和粪中检测到未变化的vandetanib和代谢物vandetanib氮氧化物和N-去甲基vandetanib。只在排泄物中见到一种葡萄糖苷酸结合物为次要代谢物。N-去甲基-vandetanib主要由CYP3A4生成和由含黄素单加氧酶FMO1和FMO3生成vandetanib-N-氧化物。循环N-去甲基-vandetanib和vandetanib-N-氧化物浓度分别接近vandetanib的7-17.1%和1.4-2.2%。
消除
单剂量14C-vandetanib后21-天采集期内，在粪中回收接近69%而尿中44%。根据血浆半衰期预计剂量的消除缓慢和超过21天进一步消除。

在HEK293细胞中Vandetanib不是表达的hOCT2[人有机阴离子转运蛋白]的底物。Vandetanib抑制被HEK-OCT2细胞选择性OCT2标志底物14C-肌酐的摄取，平均IC50为接近2.1 μg/ml。

这较高于多次给予剂量300 mg 时的vandetanib血浆浓度(接近0.81 μg/ml)观测值。Vandetanib对肾消除肌酐的抑制左右提供对人受试者接受vandetanib中所见血浆肌酐增高的解释。

12.4 QT延长
在3期临床试验中231例髓样甲状腺癌随机化至接受vandetanib患者300 mg每天1次，vandetanib伴随持续血浆浓度-依赖QT延长。根据暴露-反应相互关系，对300-mg剂量平均(90% CI)QTcF从基线的变化(ΔQTcF)为35(33-36)ms。试验期间(直至2年)ΔQTcF保持在30 ms以上。此外，36%患者经受ΔQTcF大于60 ms增加和4.3%患者有QTcF大于500 ms。曾报道Cases of 尖端扭转型室性心动过速和骤死病例[见黑框警告和警告和注意事项(5.1, 5.11)].

13. 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾用vandetanib进行致癌性研究。
体外细菌回复突变(Ames)试验中Vandetanib无致突变性和在体外用人淋巴细胞细胞遗传试验或在体内大鼠微核试验中二者均无致染色体断裂。

根据非临床发现，用vandetanib处理雄性和雌性生育力可能受损。在一项雄性大鼠中生育力研究中，当为给药雌性与给予1，5，或20 mg/kg/day vandetanib雄性交配(分别接近0.03，0.22，或癌症患者在推荐人用剂量300 mg/day时AUC的0.40倍)vandetanib对性交或生育力率无影响。在20 mg/kg/day剂量时活胚胎数轻度减低和在>5 mg/kg/day剂量时植入前丢失增加。在一项雌性生育力研究中，动情周期趋向于增加不规则性，妊娠发生率略微减低和植入丢失增加。在大鼠重复毒性研究中，给予75 mg/kg/day vandetanib (癌症患者推荐人用剂量时AUC的接近1.8倍)共1个月，在给药大鼠卵巢中黄体数减少。

13.2 动物药理学和/或毒理学
在一个伤口愈合动物模型中，小鼠给予vandetanib与对照比较曾减低皮肤断裂强度。这提示vandetanib显示但不能阻止伤口愈合。尚未确定终止vandetanib和随后需要的选择手术间适当间隔以避免受损伤口愈合的风险。

在一项用≥5 mg/kg/day vandetanib处理期间(分别接近癌症患者中推荐人用剂量300 mg/day时AUC的0.22或0.40倍)大鼠中6-个月毒理学研究中观察到结节性肿块。在临床评估时早在13周触摸到肿块，在多个器官中观察到，和伴随出血或炎症发现。

14 临床研究
一项双盲，安慰剂对照研究随机化有不可切除局部晚期或转移髓样甲状腺癌患者至Vandetanib 300 mg(n=231)相比较安慰剂(n=100)。研究主要目的是显示用Vandetanib相比较安慰剂的无进展生存(PFS)改善。其它终点包括总生存和总体客观缓解率(ORR)。采用集中[Centralized]，独立盲态评审对影像资料PFS和ORR的评估结果。根据研究者对客观疾病进展的评估，从盲态研究终止患者并选择接受开放给予Vandetanib。疾病进展后，最初随机化至接受开放Vandetanib患者19%(44/231)，和最初随机化至安慰剂患者58%(58/100)选择疾病进展后接受开放Vandetanib。PFS分析的结果根据集中审评RECIST评估，显示T for患者随机化至vandetanib(风险比 = 0.35; 95%可信区间(CI) = 0.24-0.53; p<0.0001)PFS中统计显著意义。在纳入前6个月内有症状或有进展子组患者中的分析显示相似PFS结果(对有症状患者HR = 0.31 95% CI: 0.19，0.53；对纳入前6个月内有进展患者HR = 0.41 95% CI：0.25，0.66)。

PFS的主要分析时，15%患者已死亡而两治疗组间总体生存无显著差别。对随机化至vandetanib患者总体客观缓解率(ORR)为44%与之比较随机化至安慰剂患者为1%。所有客观缓解是部分缓解。
(凡德他尼[vandetanib])片使用说明书2011年第一版图1- 无进展生存
(凡德他尼[vandetanib])片使用说明书2011年第一版


15. 参考资料
1.    NIOSH Alert: Preventing occupational exposures to antineoplastic and other hazardous drugs in healthcare settings. 2004. U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for disease of Control and Prevention, National Institute for Occupational Safety and Health, DHHS (NIOSH) Publication No. 2004-165.
2.    OSHA Technical Manual, TED 1-0.15A, Section VI: Chapter 2. Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
3.    American Society of Health-System Pharmacists. ASHP Guidelines on Handling Hazardous Drugs: Am J Health-Syst Pharm. (2006) 63:1172-1193.
4.    Polovich, M., White, J. M., & Kelleher, L. O. (eds.) 2005. Chemotherapy and biotherapy guidelines and recommendations for practice (2nd. ed.) Pittsburgh, PA: Oncology nursing Society.

16. 如何供应/贮存和处置
100 mg片- 可得到含30片瓶(NDC 0310–7810–30).
300 mg片- 可得到含30片瓶(NDC 0310–7830–30).

16.1. 贮存和处置
Vandetanib片应贮存在25°C (77°F)；外出时允许至15°C – 30°C (59°F – 86°F)[见USP 控制室温]。
曾发表几个指导原则[1-4]。 Vandetanib片不应被压碎。应避免皮肤和粘膜不要直接接触压碎片。如发生这类接触，如同参考资料彻底冲洗。人员应避免暴露至亚碎片。

阿西替尼Inlyta(axitinib)使用说明书2012 年第一版
批准日期：2012 年1 月27 日；公司：辉瑞 Pfizer Inc.
http://www.accessdata.fda.gov/dr ... /2012/202324lbl.pdf
INLYTA&#174; (axitinib)片为口服给药
适应证和用途
INLYTA 是一种激酶抑制剂适用于一种既往全身治疗失败后晚期肾细胞癌的治
疗。
剂量和给药方法
（1）开始剂量为5 mg 口服每天2 次。可根据个体安全性和耐受性调整剂量。(2.1,
2.2)
（2）约间隔12 小时给予INLYTA 剂量有或无食物。 (2.1)
（3）INLYTA 应与一杯水整片吞服。(2.1)
（4）如需要强CYP3A4/5 抑制剂，减低INLYTA 剂量约半量. (2.2)
（5）对中度肝受损患者，减低开始剂量约半量。(2.2)
剂型和规格
1 mg 和5 mg 片。
禁忌证
无。
警告和注意事项
（1）曾观察到高血压包括高血压危象。开始INLYTA 前应充分控制血压。需要监
视和治疗高血压。尽管使用抗高血压药物，对持续高血压减低INLYTA 剂量。(5.1)
（2）曾观察到动脉和静脉血栓事件和可能致死。对这些事件风险增加患者慎用。
(5.2, 5.3)
（3）曾报道出血事件, 包括致命性事件。尚未在未治疗脑转移或最近活动性胃
肠道出血证据患者中研究过INLYTA 和在这些患者中不应使用。(5.4)
（4）曾发生胃肠道穿孔和瘘管，包括死亡。对胃肠道穿孔或瘘管风险患者慎用。
(5.5)
（5）曾报道甲状腺低下症需要甲状腺激素替代。用NLYTA 治疗开始前监视甲状
腺功能，和自始至终定期。(5.6)
（6）计划手术前至少24 小时停止INLYTA。(5.7)
（7）曾观察到可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)。如发生RPLS 体征或症状永久
终止INLYTA。(5.8)
（8）用INLYTA 治疗开始前，和自始至终定期监视蛋白尿。对中度至严重蛋白尿，
减低剂量或暂时中断用INLYTA 治疗。(5.9)
（9）用INLYTA 治疗时曾观察到肝酶升高。用INLYTA 治疗开始前和自始至终定
期监视ALT，AST 和胆红素。(5.10)
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（10）中度肝受损患者如使用INLYTA 开始剂量应减低。严重肝受损患者中未曾
研究过INLYTA。(2.2, 5.11)
（11）当给予妊娠妇女根据其作用机制INLYTA 可能致胎儿危害。应忠告生育能
力妇女对胎儿潜在危害和当接受INLYTA 避免成为妊娠。(5.12, 8.1)
不良反应
最常见(≥20%)不良反应是腹泻，高血压，疲乏，食欲减低，恶心，发音障碍，
手掌-足底erythrodysesthesia (手-足)综合征，体重减轻，呕吐，乏力，和便
秘。(6.1)
为报告怀疑不良反应, 联系Pfizer, Inc 电话1-800-438-1985 或FDA 电话
1-800-FDA-1088 或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用 &#172;
（1）避免强CYP3A4/5 抑制剂。如不可避免，减低INLYTA 剂量。(2.2, 7.1)
（2）避免强CYP3A4/5 诱导剂。 (7.2)
完整处方资料
1 适应证和用途
INLYTA 适用于的治疗晚期肾细胞癌 (RCC)后一种既往全身治疗失败.
2 剂量和给药方法
2.1 推荐给药
INLYTA 的口服给药推荐剂量是5 mg 每天2 次。给予INLYTA 剂量间隔约12 小
时有或无食物[见临床药理学(12.3)]。INLYTA 应与一杯水整片吞服。
如患者呕吐或漏失1 次给药，不应服用另剂量。应按通常时间服用下一次剂量。
2.2 剂量修改指南
建议根据个体安全性和耐受性增加或减低剂量。
跨越疗程，患者耐受INLYTA 至少连续两周无>2 级不良反应(按照不良事件常用
毒性标准[CTCAE])，是 血压正常，和不接受抗-高血压药物，可增加剂量。建议
剂量从5 mg 每天2 次增加，INLYTA 剂量可增加至7 mg 每天2 次，和用相同标
准进一步至10 mg 每天2 次。
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跨越疗程，某些不良药物反应的处理可能需要暂时中断或永远终止和/或减低
INLYTA 治疗剂量[见警告和注意事项(5)]。如需要从5 mg 每天2 次减低剂量，t
推荐剂量是3 mg 每天2 次。如需要另外减低剂量，推荐剂量是2 mg 每天2 次。
强CYP3A4/5 抑制剂 ： 应避免同时使用强CYP3A4/5 抑制剂(如，酮康唑
[ketoconazole]，伊曲康唑[itraconazole]，克拉霉素 [clarithromycin]，阿
扎那韦[atazanavir]，印地那韦[indinavir]，奈法唑酮[nefazodone]，萘非那
韦 [nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]， 泰利霉素
[telithromycin]，和伏立康唑[voriconazole])。建议选择替换一种无或小
CYP3A4/5 抑制作用的同时药物。尽管 尚未在接受强CYP3A4/5 抑制剂患者中研
究过INLYTA 剂量调整，如必须共同给予一种强CYP3A4/5 抑制剂，建议减低
INLYTA 约半量，因为 剂量减低预计调整axitinib 的血浆浓度时间曲线下面积
(AUC)至无抑制剂观察到的范围。随后根据个体安全性和耐受性可增加或减低剂
量。如终止强抑 制剂共同给药，应恢复至强CYP3A4/5 抑制剂开始前的INLYTA
剂量(抑制剂的3 – 5 半衰期后)[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)]。
肝受损： 轻度肝受损患者(Child-Pugh 类别A)无需调整开始剂量。根据药代动
力学数据给予INLYTA，基线中度肝受损(Child-Pugh 类别B)患者INLYTA 开始剂
量应减低约半量。随后剂量根据个体安全性和耐受性可增加或减低。尚未在严重
肝受损(Child-Pugh 类别C)患者中研究用INLYTA [见警告和注意事项(5.11),
特殊人群中使用(8.6),和临床药理学(12.3)]。
3 剂型和规格
1 mg 片INLYTA：红色，膜包衣，椭圆形片，一侧凹入有“Pfizer”和另一侧“1
XNB”。
5 mg 片INLYTA：红色，膜包衣， 三角形片，一侧凹入有“Pfizer”和另一侧
“5XNB”。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 高血压和高血压危象
在一项对照临床研究中用INLYTA 治疗的RCC 患者，接受INLYTA 患者145/359
例(40%)和接受索拉非尼[sorafenib]103 /355 例患者(29%)报道有高血压。接受
INLYTA56/359 例患者(16%)和接受索拉非尼39/355 例患者(11%)观察到3/4 级高
血 压。接受INLYTA 患者2/359 例(<1%)报道高血压危象和接受索拉非尼患者没
有。对高血压(收缩压 >150 mmHg 或舒张压>100 mmHg)中位开始时间是在INLYTA
开始治疗第1 个月内和早在INLYTA 开始后第4 天已观察到血压增高后。用标准
抗高血压治疗处理高血压。接受 INLYTA1/359 例(<1%)患者由于发生高血压终止
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INLYTA 治疗而接受索拉非尼患者没有[见不良反应(6.1)]。
开始INLYTA 前应很好控制血压。应监视患者高血压和当需要时用标准抗高血压
治疗。在持续高血压情况中尽管使用抗高血压药物，减低INLYTA 剂量。如 尽管
抗高血压治疗。高血压严重和持续终止INLYTA 而INLYTA 剂量减低，和如有高血
压危象证据应考虑终止。如INLYTA 被中断，患者接受抗高血压 药物应监视低血
压[见剂量和给药方法(2.2)]。
5.2 动脉血栓事件
在临床试验中，曾报道动脉血栓事件，包括死亡。在一项对照临床研究中有RCC
患者用INLYTA 治疗，接受INLYTA 患者4/359 例(1%)报道3 /4 级动脉血栓事件
和4/355 例患者(1%)接受索拉非尼。接受INLYTA 患者1/359 例(<1%)曾报道致命
性脑血管意外而接受索拉非尼患 者无[见不良反应(6.1)]。
在用INLYTA 临床试验中，17/715 例患者(2%)中报道动脉血栓事件(包括短暂缺
血发作，脑血管意外，心肌梗死，和视网膜动脉阻塞)，有两例继发于脑血管意
外死亡。
处在这些事件风险或有发生史患者应谨慎使用INLYTA。尚未在前12 个月内有动
脉血栓栓塞事件患者中研究INLYTA。
5.3 静脉血栓栓塞事件
在临床试验中，曾报道静脉血栓栓塞事件，包括死亡。在有RCC 患者用INLYTA
治疗的一项对照临床研究中，接受INLYTA 患者报道11/359 例 (3%)静脉血栓栓
塞事件和接受索拉非尼患者2/355 例(1%)。接受INLYTA 患者9/359(3%)报道3/4
级静脉血栓栓塞事件(包括肺栓塞， 深部静脉血栓形成, 视网膜静脉阻塞和接受
索拉非尼视网膜静脉血栓形成)和2/355 例患者(1%)。接受INLYTA 报道1/359
例(<1%)患者致命性肺栓塞和接 受索拉非尼患者无。用INLYTA 临床试验中，报
道22/715 例3%)患者静脉血栓栓塞事件(两例继发于肺栓塞死亡)。
有上述事件风险或病史患者中谨慎使用INLYTA。未曾在6 个月前内有静脉血栓
形成事件患者中研究INLYTA。
5.4 出血
在一项对照临床研究中有RCC 患者用INLYTA 治疗，在58/359 例(16%)接受INLYTA
患者中报道出血事件和接受索拉非尼患者64/355 例(18%)。接受INLYTA 患者报
道3/4 级出血事件5/359 例(1%)(包括脑出血，血尿， 咯血，下胃肠道出血，和
黑便)和接受索拉非尼患者11/355 例(3%)。报道接受INLYTA 患者中致命性出血
1/359 例(<1%) (胃出血)和接受索拉非尼患者3/355 例(1%)。
在有未治疗脑转移或最近活动性胃肠道出血证据患者中未曾研究过INLYTA 和在
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这些患者中不应使用。如任何出血需要医药干预，暂时中断INLYTA 给药。
5.5 胃肠道穿孔和瘘管形成
在一项对照临床研究中有RCC 患者用INLYTA 治疗。接受INLYTA 患者报道胃肠道
穿孔1/359 例(<1%)和接受索拉非尼患者无。用 INLYTA 临床试验中，报道5/715
例(1%)患者胃肠道穿孔，包括1 例死亡。除了胃肠道穿孔病例，在4/715 例(1%)
患者中报道瘘管。
用INLYTA 治疗自始自终定期监视胃肠道穿孔或瘘管的症状。
5.6 甲状腺功能减退
在一项对照临床研究中有RCC 患者用INLYTA 治疗，接受INLYTA 患者报道甲状腺
低下症69/359 例(19%)和接受索拉非尼患者为29/355 例(8%)。接受 INLYTA 患
者报道甲状腺机能亢进症4/359 例(1%)和接受索拉非尼患者4/355 例(1%)。治疗
前有促甲状腺激素(TSH) <5 μU/mL 患者中，接受INLYTA 患者有79/245 例(32%)
发生TSH 升高至≥10 μU/mL 和接受索拉非尼患者为25/232 例(11%)[见不良反
应(6.1)]。
用INLYTA 治疗开始前和自始至终定期监视甲状腺功能。治疗甲状腺低下症和甲
状腺机能亢进症按照标准医疗实践保持甲状腺功能正常状态。
5.7 伤口愈合并发症
尚未进行正式研究INLYTA 对伤口愈合的影响。
预定手术前至少24 小时停止用INLYTA 治疗。手术后应根据适当伤口愈合的临床
判断决定恢复INLYTA 治疗。
5.8 可逆性后部白质脑病综合征
在一项对照临床研究中有RCC 患者用INLYTA 治疗，报道在接受INLYTA 患者中
1/359 例<1%)可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)而接受索拉非尼患者无[见不良
反应(6.1)]。其它INLYTA 临床试验中报道另外两个RPLS。
RPLS 是一种神经学疾患可能存在头痛，癫痫发作，昏睡，混乱，失明和其他视
觉和神经紊乱。可能存在轻度至严重高血压。需要磁共振成像确认RPLS 的诊断。
发生RPLS 患者终止INLYTA。不知道既往经受RPLS 患者重新开始INLYTA 治疗的
安全性。
5.9 蛋白尿
在一项对照临床研究中有RCC 患者用INLYTA 治疗。接受INLYTA 患者中报道
39/359 例(11%)蛋白尿而接受索拉非尼患者26/355 例7%)。接受 INLYTA 患者
11/359 例(3%)报道3 级蛋白尿而接受索拉非尼患者为6/355 例(2%)[见不良反应
(6.1)]。
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建议用INLYTA 治疗开始前和自始至终定期监视蛋白尿。对发生中度至严重蛋白
尿患者，减低剂量或暂时中断INLYTA 治疗。
5.10 肝酶升高
在一项对照临床研究中用INLYTA 治疗有RCC 患者，两组均有22%患者发生所有
级别的谷丙转氨酶(ALT)升高，INLYTA 组<1%患者有3/4 级事件和索拉非尼组为
2%患者。
用INLYTA 治疗开始前和自始至终定期监视 ALT，谷草转氨酶(AST)和胆红素。
5.11 肝受损
有中度肝受损受试者(Child-Pugh 类别B)与有正常肝功能受试者比较对
axitinib 全身暴露较高。建议对有中度肝受损(Child-Pugh 类别B)患者当给予
INLYTA 时减低剂量。尚未在有严重肝受损(Child-Pugh 类别C)患者中研究
INLYTA [见剂量和给药方法(2.2), 特殊人群中使用(8.6),和临床药理学
(12.3)]。
5.12 妊娠
当给予妊娠妇女INLYTA 根据其作用机制可致胎儿危害。在妊娠妇女中没有使用
INLYTA 适当和对照良好的研究。在小鼠发育毒性研究中，在母体暴露低于人推
荐临床剂量暴露时axitinib 是致畸胎性，胚胎毒性和胎儿毒性。
应劝告有生育能力妇女当接受INLYTA 时避免成为妊娠。如妊娠期间使用此药，
或如当接受此药患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿的潜在危害[见特殊人群中使
用(8.1)]。
6 不良反应
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另
药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在715 例患者单药治疗研究中曾评价INLYTA 的安全性，其中包括537 例晚期RCC
患者。所描述数据[见不良反应(6.1)]反映在59 例晚期RCC 患者对INLYTA 暴露
与参加一项相比索拉非尼的随机化临床研究[见临床研究(14)].
在说明书的其他章节内更详细讨论以下风险，包括采取适当的行动[见警告和注
意事项(5.1-5.10 和5.12)]：高血压，动脉血栓事件，静脉血栓形成事件，出血，
胃肠道穿孔和瘘管形成，甲状腺功能减退，伤口愈合并发症，RPLS，蛋白尿，肝
酶升高，和胎儿发育。
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6.1 临床试验经验
接受INLYTA 患者治疗的中位时间是6.4 个月(范围0.03 至22.0)和接受索拉非
尼患者5.0 个月(范围0.03 至20.1)。在99/359 例 (55%)接受INLYTA 患者由于
发生一种不良反应剂量调整或治疗暂时延后和接受索拉非尼为220/355 例(62%).
患者。接受INLYTA 患者中 由于发生一种不良反应永远终止药物为34/359 例(9%)
而接受索拉非尼为46/355 例(13%)患者。
INLYTA 治疗后观察到最常见(≥20%)不良反应是腹泻，高血压，疲乏，食欲减低，
恶心，发音障碍，手掌-脚底红肿综合征，体重减轻，呕吐，乏力，和便秘。表
1 为接受INLYTA 或索拉非尼患者报道≥10%不良反应。
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在<10%用INLYTA 治疗患者中报道的选定不良反应(所有级别)包括头晕(9%),，上
腹痛(8%)，肌肉痛(7%)，脱水(6%)，鼻衄(6%)，贫血(4%)，痔疮(4%)，血尿(3%)，
耳鸣(3%)，酯酶增加(3%)，肺栓塞(2%)，直肠出血 (2%)，咯血(2%)，深部静脉
血栓形成(1%)，视网膜静脉阻塞/血栓形成(1%)，红细胞增多症(1%)，短暂缺血
发作(1%)，和RPLS (<1%).
表2 展示接受INLYTA 或索拉非尼患者报道的≥10%最常见实验室异常。
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用INLYTA 治疗患者报道的<10%选定的实验室异常(所有级别)包括血红蛋白增加
(正常上限以上)( INLYTA9%相比索拉非尼1%).
7 药物相互作用
体外数据表明axitinib 主要被CYP3A4/5 代谢和较低程度，CYP1A2，CYP2C19，
和尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸(UGT)1A1.
7.1 CYP3A4/5 抑制剂
在健康志愿者中酮康唑，一种CYP3A4/5 的强抑制剂的共同给药，增加axitinib
的血浆暴露。应避免INLYTA 与强CYP3A4/5 抑制剂的共同给药。游子或柚子汁也
可能增加axitinib 血浆浓度和应避免。建议选择无或很小CYP3A4/5 抑制潜能
同时用药。如必须同时给予一种强CYP3A4/5 抑制剂，应减低INLYTA 剂量[见剂
量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。
7.2 CYP3A4/5 诱导剂
在健康志愿者中利福平[rifampin]的共同给药，一种CYP3A4/5 的强诱导剂，减
低axitinib 的血浆暴露。应避免INLYTA 与强 CYP3A4/5 诱导剂的共同给药(如，
利福平，地塞米松[dexamethasone]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平
[carbamazepine]，利福布汀[rifabutin]，利福喷汀[rifapentin]，苯巴比妥
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[Phenobarbital]，和圣约 翰草[St. John’s wort])。建议选择无或很小
CYP3A4/5 诱导潜能同时用药[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。中
度CYP3A4/5 诱导剂 (如，波生坦[bosentan]，依法韦仑[efavirenz]，依曲韦林
[etravirine]，莫达非尼[modafinil]，和奈夫西林 [nafcillin])也可能减低
axitinib 的血浆暴露和如可能应避免。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D[见警告和注意事项(5.12)].
在怀孕妇女中无用INLYTA 的适当和对照良好研究。当给予妊娠妇女根据其作用
机制INLYTA 可能致胎儿危害。Axitinib 在小鼠中在暴露低于推荐 起始剂量是
是致畸胎性，胚胎毒性和胎鼠毒性。妊娠期间如使用此药，或接受此药时患者成
为妊娠，应忠告患者对胎儿的潜在危害。
雌性小鼠交配前和直至妊娠第一周经口给予每天2 次axitinib，在所有受试剂
量(≥15 mg/kg/剂约为患者在推荐起始剂量全身暴露(AUC)的10 倍)引起植入后
丢失增加。在胚胎-胎鼠发育毒性研究，妊娠小鼠在器官形成阶段期间经口接受
剂量0.15，0.5 和1.5 mg/kg/剂axitinib 每天2 次。在在1.5 mg/kg/剂(约为
患者推荐起始剂量AUC 的0.5 倍)缺乏母体毒性时观察到胚胎-胎鼠毒性包括畸形
(腭裂)和在≥0.5 mg/kg/剂(患者推荐起始剂量AUC 的约0.15 倍骨骼骨化的变
异。
8.3 哺乳母亲
不知道axitinib 是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在人乳汁和因为婴儿
来自INLYTA 严重不良反应潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止t 药物，考虑
药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
未曾研究在儿童患者中的INLYTA 安全性和疗效。
在未成熟小鼠和犬中经口给予axitinib 每天2 次共1 个月或更长观察到骨和牙
齿毒性。在小鼠和犬≥15 mg/kg/剂(分别为推荐起始剂量患者全身暴露(AUC)的
约6 和15 倍)时在骨中效应由生长板增厚组成。小鼠经口给予axitinib 每天2
次≥5 mg/kg/剂(推荐起始剂量时患者AUC 的约1.5 倍观察到生长中门牙中异常
(包括龋齿，牙合和牙齿破坏和/或缺失)。尚未在幼年毒物中评价在儿童患者关
注的其它潜在毒性。
8.5 老年人使用
在一项对照临床研究中用INLYTA 治疗有RCC 患者，123/359 例(34%)用INLYTA
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治疗患者是≥65 岁。尽管不能除外有些较老年隔天敏感性较高，未观察到≥65
岁和较年轻患者间的INLYTA 安全性和有效性总体差别。
在老年患者中无需调整剂量[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。
8.6 肝受损
在一项专门肝受损试验，有基线轻度肝受损(Child-Pugh 类别A)受试者和基线中
度肝受损较高受试者(Child-Pugh 类型B)与正常肝功能受试者比较单剂量
INLYTA 后全身暴露相似。
当给予INLYTA 至轻度肝受损患者(Child-Pugh 类型A)起始剂量无需调整。当给
予INLYTA 至有中度肝受损 (Child-Pugh 类型B)患者建议起始剂量减低[见剂量
和给药方法(2.2), 警告和注意事项(5.11),和临床药理学(12.3)]。
未曾在有严重肝受损(Child-Pugh 类型C)受试者中研究INLYTA。
8.7 肾受损
未进行专门对axitinib 肾受损试验。根据群体药代动力学分析，未观察到有预
先存在轻度至严重肾受损(15 mL/min ≤肌酐清除率[CLcr] <89 mL/min)患者中
axitinib 清除率显著差别[见临床药理学(12.3)]。对预先存在轻度至严重肾受
损患者无需调整起始剂量。有终末期肾病(CLcr <15 mL/min)患者应谨慎使用。
10 药物过量
对INLYTA 过量无特异性治疗。
在一项对照临床研究中有RCC 患者用INLYTA 治疗，1 例患者不经意地接受20 mg
每天2 次共4 天和经受头晕(1 级)。
在用INLYTA 临床剂量发现研究，接受开始剂量10 mg 每天2 次或20 mg 每天2
次受试者经受不良反应包括高血压，伴高血压癫痫发作，和致命性咯血。.
在怀疑过量情况中。INLYTA 应被制止和开始支持医护。
11 一般描述
INLYTA(axitinib)是一种激酶抑制剂. Axitinib 有化学名
N-methyl-2-[3-((E)2-pyridin-2-yl-vinyl)-1H-indazol-6-ylsulfanyl]-benz
amide. 分子式C22H18N4OS 和分子量 386.47 Daltons. 化学结构为：
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Axitinib 是一种白色至浅黄色粉末有pKa 为4.8。在水介质中axitinib 溶解度
范围跨度pH 1.1 至pH 7.8 是超过0.2 μg/mL。分配系数(正辛醇/水)是3.5。
INLYTA 以红色，膜包衣片含或1 mg 或5 mg axitinib 与微晶纤维素， 乳糖一
水合物，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，和Opadry&#174; II 红 32K15441 为无活
性成分在一起供应。Opadry II 红32K15441 膜包衣含乳糖一水合物，HPMC 2910/
羟丙甲纤维素15cP，二氧化钛，三醋酸甘油酯，和氧化铁红。red iron oxide
12 临床药理学
12.1 作用机制
Axitinib 曾显示在治疗血浆浓度时抑制酪氨酸激酶受体包括血管内皮生长因子
受体(VEGFR)-1，VEGFR-2，和VEGFR-3。这些受体与 病理性血管生成，肿瘤生
长，和癌进展中有牵连。在体外和小鼠模型中axitinib 抑制VEGF-介导内皮细
胞增殖和生存。肿瘤异种移植小鼠模型中 Axitinib 显示抑制肿瘤生长和
VEGFR-2 的磷酸化。.
12.2 药效动力学
在一项5 例健康受试者随机化，单盲，两因素交叉研究中评价在缺乏和存在400
mg 酮康唑单剂量口服INLYTA(5 mg)对QTc 间期的影响。至给药后3 小时未检测
到与安慰剂平均QTc 间期(即，>20 ms) 巨大变化。但是，不能除外平均QTc 间
期小的增加 (i.e., <10 ms) 。
12.3 药代动力学
来自健康受试者和癌症患者中17 项试验合并资料的群体药代动力学分析。一个
有一级吸收和滞后时间的二房室处置模型适当地描述axitinib-时间图形。
吸收和分布： 单次口服5-mg 剂量给药后，中位Tmax 范围从2.5 至4.1 小时。
根据血浆半衰期，预计稳态是给药后2 至3 天内。在5 mg 每天2 次axitinib
给药与单剂量给药比较导致约积蓄1.4-倍。在1-mg 至20-mg 剂量范围内稳态，
axitinib 表现接近线性药代动力学。口服5 mg 剂量后axitinib 的平均绝对生
物利用度为58%。
与过夜空腹比较，与与中度脂肪餐给予INLYTA 导致AUC 较低10%和高脂肪高热
烈餐导致AUC 较高19%。 INLYTA 可有或无食物给药[见剂量和给药方法(2.1)]。
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Axitinib 是与人血浆蛋白高度结合(>99%)优先结合至白蛋白和与α1-酸性糖蛋
白中度结合。In with 晚期RCC 患者(n=20)，在进食转台5 mg 每天2 次剂量，
Cmax 和AUC0-24 几何均数(CV%)分别是27.8(79%) ng/mL 和265 (77%)ng.h/mL。
清除率和表观分布容积的几何均数(CV%)分别是38 (80%) L/h 和160 (105%) L。
代谢和消除： NLYTA 的血浆半衰期范围从2.5 至6.1 小时。Axitinib 主要在肝
中被CYP3A4/5 和较低程度被CYP1A2，CYP2C19，和UGT1A1 代谢。 口服给予5-mg
放射性剂量axitinib 后，在粪中回收约41%的放射性和在尿中回收约23%。未变
化axitinib，占剂量的12%，是在粪中主 要的被鉴定组分。在尿中未检测到未
变化axitinib；尿中羧酸和二甲基亚砜代谢物占主要放射性。在血浆中，N-葡
萄糖醛酸代谢物代表主要放射性成分 (循环放射性的50%)和未变化axitinib 和
二甲基亚砜代谢物各约占循环放射性20% 。
在体外二甲基亚砜和N-葡萄糖醛酸代谢物对VEGFR-2 效力显示比axitinib 约低
≥400-倍。
药物-药物相互作用
其它药物对INLYTA 的影响：Axitinib 主要在肝中被CYP3A4/5 代谢。此外，
axitinib 的水溶性是pH 依赖性，较高pH 导致较低溶解度，图1 展示一种强
CYP3A4/5 抑制剂，一种强CYP3A4/5 诱导剂，和一种抗酸药对axitinib 药代动
力学的影响[见剂量和给药方法(2.2)和药物相互作用(7.1, 7.2)]。
INLYTA 对其它药物的影响：在体外研究显示axitinib 有抑制CYP1A2 和CYP2C8
的潜能。但是，axitinib 与紫杉醇，一种CYP2C8 底物的共同给药，在患者中不
增加紫杉醇血浆浓度。
体外研究表明axitinib 在治疗血浆浓度时不抑制CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、
CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5、或UGT1A1。在人肝细胞体外研究中表明axitinib
不诱导CYP1A1。CYP1A2、或CYP3A4/5。
Axitinib 在体外是流出转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)的一种抑制剂。但是，在治疗
血浆浓度时INLYTA 预计不抑制P-gp。
在特殊人群中药代动力学
儿童使用：在<18 岁患者中尚未研究过INLYTA 。
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图1.共同给药药物和肝受损对Axitinib 药代动力学的影响
肝受损： 在图1 展示肝受损对axitinib 药代动力学的影响[见剂量和给药方法
(2.2), 警告和注意事项(5.11),和特殊人群中使用(8.6)]。
肾受损： 在590 例健康志愿者和患者进行群体药代动力学分析(根据预先存在肾
功能)，包括5 例严重肾受损 (15 mL/min ≤CLcr <29 mL/min)，64 例中度肾受
损(30 mL/min ≤CLcr <59 mL/min)，和139 例轻度肾受损(60 mL/min ≤CLcr <89
mL/min)。轻度至严重肾受损对axitinib 的药代动力学没有有意义的影响。只得
到1 例有终末肾病患者资料[见特殊人群中使用(8.7)]。
其他内源性因子：群体药代动力学分析表明年龄、性别、种族、体重、体表面积、
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UGT1A1 基因型、或CYP2C19 基因型对axitinib 的清除率无临床关联的影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未曾用axitinib 进行致癌性研究。
Axitinib 在一种体外细菌回复突变(Ames)试验中不是致突变剂和在体外人淋巴
细胞染色体畸变试验中不是畸变剂。Axitinib 在体内小鼠骨髓细胞微核试验中
有遗传毒性。
在人中INLYTA 有损伤生殖功能和生育能力的潜能。在重复毒性研究中，在小鼠
中≥15 mg/kg/剂口服给药每天2 次(患者在推荐起始剂量全身暴露(AUC)的约7
倍)和在犬中≥1.5 mg/kg/剂口服给药每天2 次(患者在推荐起始剂量全身暴露
(AUC)的约0.1 倍)在雄性生殖道观察到睾丸/附睾发现(器官重量减轻，萎缩或变
性，生精细胞数减低，精子减少或精子形状异常，精子密度和计数减低)。在小
鼠和犬在≥5 mg/kg/剂(与小鼠和犬比较分别为患者在推荐起始剂量全身暴露
(AUC)的约1.5 或0.3 倍)时雌性生殖道中的发现包括性成熟延迟体征，黄体减少
或缺乏，子宫重量减轻和子宫萎缩。
在一项小鼠生育能力研究中，当经口服给药每天2 次至雄性在任何测试剂量至
50 mg/kg/剂给药后至少70 天(患者在推荐起始剂量全身暴露(AUC)的约57 倍)
时axitinib 不影响交配或生育能力率。在雌性小鼠中，观察到用axitinib 治疗
后至少15 天(患者在推荐起始剂量全身暴露(AUC)的约10 倍)时在所有受试剂量
减低生育能力和胚胎发育能力(≥15 mg/kg/dose 口服给药每天2 次)。
14 临床研究
在一项随机化，开放，多中心3 期研究评价.INLYTA 的安全性和疗效。with 晚
期RCC 患者(N=723)其疾病有进展对或后治疗用1 种既往全身治疗，包括舒尼替
尼[sunitinib]-，贝伐单抗[bevacizumab]-, 驮瑞塞尔[temsirolimus]-,或含细
胞因子方案被随机化(1:1)接受INLYTA (N=361)或索拉非尼(N=362)。由盲态独
立中央评审委员会评估无进展生存(PFS)。其它终点包括客观反应率(ORR)和总生
存(OS)。
纳入本研究患者中，389 例患者(54%)曾接受1 次既往基于舒尼替尼治疗，251
例患者(35%)曾接受1 次既往基于细胞因子治疗(白介素-2 或干扰素 -α)，59
例患者(8%)曾接受1 次既往基于贝伐单抗治疗，和24 例患者(3%)曾接受1 次既
往基于驮瑞塞尔治疗。INLYTA 和索拉非尼组间基线人口 统计指标和疾病特性关
于年龄(中位数61 岁)，性别(72%男性),，种族(75%白人，21%亚裔)，美国东部
肿瘤协作组(ECOG)体能状态(55% 0，45% 1)，和组织学(99%透明细胞)相似。
对终点PFS，INLYTA 有超过索拉非尼统计显著性优点(见表3 和图2)。OS 中组间
无统计显著差别。
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图2. 独立评估(意向人群)无进展生存的Kaplan-Meier 曲线。
16 如何供应/贮存和处置
INLYTA 片供应如下：
1 mg 片是红色膜衣，椭圆片一侧凹有“Pfizer”和另一侧“1 XNB”；得到80
片瓶: NDC 0069-0145-01。
5 mg 片是红色膜衣，三角形一侧凹有“Pfizer”和另一侧“5 XNB”；得到60
片瓶:: NDC 0069-0151-11.
贮存在20°C 至25°C(68°F 至77°F)；外出允许15°C 至30°C(59°F 至
86°F)[见USP 控制室温]。
17 患者咨询资料
见FDA 批准的患者说明书。
17.1 高血压
劝告患者INLYTA 治疗时可能发生高血压和that 血压治疗时应常规监视血压[见
警告和注意事项(5.1)]。
17.2 动脉/静脉血栓栓塞事件
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劝告患者INLYTA 治疗是曾发生动脉和静脉血栓栓塞事件和他们经受症状提示血
栓栓塞事件告知其医生 [见警告和注意事项(5.2, 5.3)]。
17.3 出血
劝告患者INLYTA 可能增加出血风险和任何出血发作及时告知医生[见警告和注
意事项(5.4)]。
17.4 胃肠道疾病
劝告患者INLYTA 治疗时可能发生胃肠道疾病如腹泻，恶心，呕吐，和便秘并如
经受持续或严重腹痛立即寻求医疗关注因服用INLYTA 患者曾报道胃肠道穿孔和
瘘管病例[见警告和注意事项(5.5)和不良反应(6.1)]。
17.5 异常甲状腺功能
劝告患者INLYTA 治疗时可能发生甲状腺功能异常和如发生甲状腺功能异常的症
状告知医生[见警告和注意事项(5.6)]。
17.6 伤口愈合并发症
劝告患者如有未愈合伤口或如有预定手术告知其医生[见警告和注意事项
(5.7)]。
17.7 可逆性后部白质脑病综合征
劝告患者如有神经功能变坏(头痛，癫痫发作，昏睡，混乱，失明和其他视觉和
神经紊乱)与RPLS 一致时告知其医生[见警告和注意事项(5.8)]。
17.8 妊娠
劝告患者INLYTA 可致出生缺陷或胎儿丢失和用INLYTA 治疗时不应怀孕。用
INLYTA 治疗都应劝告男性和女性患者使用有效计划生育。女性患者当接受
INLYTA 还应劝告不要哺乳[见警告和注意事项(5.12)和特殊人群中使用(8.3)]。
17.9 同时用药
劝告患者告知其医生所有同时用药，维生素，或饮食和草药滋补品。
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学习中，谢谢分享

  常接到具体如何轮换用药的询问，答不胜答，且冒误导他人之嫌的风险。现将我经历6年多用药得出的自认为有仿效价值的经验，整理成文，公诸于众，供病友和家属参考。请提相同或类似问题的咨询者细读该帖，赞成者可按方法而行，不完全赞同者可修改而行，不赞成者按别的方法而行，我将不再回答此类问题。

一、方法简述

    1、使用药物
    主要为4大类：
    ①EGFR抑制剂(易瑞沙、特罗凯、9291和帮助该类药实现目标的联合辅助药如4002、INC280、XL184、克唑替尼)。
    ②HER-2抑制剂(2992、299804、36B)。
    ③EGFR+VEGFR抑制剂(凡德他尼)。
    ④VEGFR抑制剂(阿西替尼、TIVO-1、1120等)。

    2、药物剂量
    ①易瑞沙：250~315毫克
    ②特罗凯：150毫克(非成品165毫克)
    ③9291：70毫克~100毫克
    ④2992：75毫克(或以上)，成品药60毫克(或以上)，299804或36B采用标准量。
    ⑤凡德他尼：300毫克
    ⑥阿西替尼：3.5毫克X2次~5毫克X2次；其他同类药采用标准量或标准量80%。
    ⑦4002、INC280、XL184、克唑替尼等采用标准量的50%。

    2、轮换周期
    轮换周期共5个月，其中①类药为2个月，其余②③④类药分别各1个月。

    3、禁忌
    ①禁忌中药、中成药、补药、保健品、胸腺肽、“生物治疗”。
    ②禁忌提前检查和轮换，每类药使用期至少3周才轮换下一类药。
    ③禁忌以非CEA的肿瘤标志物作判断疗效依据。
    ④禁忌中途随意停药，每次连续服药不少于6天，每次停药时间不多于2天。
    ⑤禁忌改变轮换次序。
    ⑥禁忌在肝功恶化(谷草或直接胆红素上限超标3倍时继续服用靶向药。
   
    4、适宜
    ①无论轮换到第几步，只要CEA敏感者(CEA曾正常值上限)的CEA降至正常值内，适宜停药空窗，保持每月一检的节奏，待CEA升高到正常上限的1.5倍时才接续服药，次序从停药时的下一步重新开始，譬如在第二步结束并检查后停药，则从第三步再开始服药。
    ②每一步CEA若上升50%以上，视为该步无效，下一循环到该步时，适宜换同类药，或放弃该步，而进入下一步。
    ③服用靶向药期间，适宜同期间因病情需要使用抗感染药、抗凝药、止痛药等。


二、实际操作

    1、初始用药(之前从未靶向药治疗)
     ①基因检测EGFR存在突变者，开始靶向药治疗首选易瑞沙或特罗凯。
     ②基因检测EGFR野生型者，首选特罗凯。
     ③无基因检测盲试者，女性且从不抽烟的首选易瑞沙；男姓曾抽烟的首选特罗凯。
     ④未开始靶向药治疗前已经检测出T790突变或cMET扩增(或高表达)者，可从易瑞沙或特罗凯联合相应的抗T790或抗cMET的药物开始。
   
    2、非初始用药(之前已经靶向药治疗数月或数年)
    ①易瑞沙或特罗凯已经明确耐药，且无T790或cMET检测资料的，首选2992，即从一个循环的第二步开始， 使用2992一个月后转为第三步和第四步。
    ②易瑞沙或特罗凯和2992已经耐药，并且刚用完2992的，从循环的第四步即阿西替尼一类药开始。   
    ③刚用完阿西替尼一类药，从循环第一步开始，采用联合用药方法，如易瑞沙(或特罗凯)+4002，或+INC280，或+克唑替尼，或+XL184；也可直接以9291开始。
    ④如果已经有了T790或cMET阳性检测结果，则从易瑞沙(或特罗凯)+4002，或从9291开始；或易瑞沙(或特罗凯)+INC280，或易瑞沙(或特罗凯)+XL184，或易瑞沙(或特罗凯)+克唑替尼开始。   

    3、具体行动
    ①第一步：打击EGFR。
     易瑞沙或特罗凯，每天口服1次，服药前检查CEA，连续服用30天后检查CEA(CEA不敏感者除外)；第一个30天如果有效(CEA升幅10%以内或持平或下降)，继续用原药服用第二个30天；如果第一个30天无效(CEA升幅超过10%，或肿瘤增大或增多，或症状加重肿瘤引起的病情加重)在第二个30天时改为2992。
    易瑞沙(或特罗凯)、易瑞沙(或特罗凯)+4002、易瑞沙(或特罗凯)+INC280、易瑞沙(或特罗凯)+克唑替尼、易瑞沙(或特罗凯)+XL184、9291，均视为打击EGFR用药；凡联合用药，必须两药同一时间下肚。如果已经检测到存在cMET突变或扩增或高表达，可第一步开始就易瑞沙(或特罗凯)+INC280(或克唑替尼或XL184)。
     第一步即使很有效，也最好只吃2个月，顶多不超过3个月。

    ②第二步：打击HER-2。
     无论第一步走得如何，都应及时改走第二步，改用2992(必须75毫克或以上，如果用成品药，必须60毫克，即1片+半片；也可用足量299804或36B。这步用时30天。

    ③第三步：打击EGFR+VEGFR。
     无论第二步走得如何，都应及时改走第三步，改用凡德他尼(必须300毫克)，用时30天。

    ④第四步：打击VEGFR。
    无论第三步走得如何，都应及时改走第四步，改用阿西替尼(4~5毫克X2次，相隔12小时)，或TIVO-1(1.3~1.5毫克)，或其他包含VEGFR1~3靶点的同类药。

    ⑤第一个循环结束后，评价四步的疗效，如某种药或某组合完全无效(CEA升幅达50%以上)，在第二个循环时可改组(不应舍弃EGFR抑制剂)。如易瑞沙(或特罗凯)联合4002或INC280或XL184或克唑替尼完全无效时，可改为易瑞沙(或特罗凯)联合120；如9291效果不良，但不见得完全无效，可增9291剂量。

    ⑥一个循环里的四步次序不可变更，譬如不可第二步后又接着回到第一步(用易瑞沙或特罗凯紧接2992)；也不可从第二步跳到第四步(用阿西替尼紧接2992)，但已经明确第三步完全无效，CEA暴升超过50%的，则除外。

    ⑦预防监测各种并发症，保持良好的稳定的体质状态，是连续使用轮换循环法的保证，任何一次中途脱轨都带来重新接续循环的困难。

    ⑧当4步里有2步或3步无效时，应放弃此方法。

我们能通过吃来饿死癌症吗？
http://open.163.com/movie/2012/1/7/O/M78B65MHH_M78B6H47O.html

谢，已学习

服用靶向药常规检查项目，除了靶向治疗肺CA，保护其他器官也很重要，以便能达到更长的时间与癌共舞。
项目   参考价格
血常规  24
肝功能六～七项35～50
肾功三项 20
CEA   68  硬指标 敏感的每月必检。

其他需对症检查的项目，按需要检查
心肌缺血：心酶五项
低钾血症：检查电解质
肺部感染：检查C反应蛋白
离子6项和D-二聚体
血液粘稠：检查凝血指标
心脏问题：检查心电图，心脏彩超
肺部病灶检查：CT平扫 价格400元  加强CT价格1500元，需提醒医生备注尺寸大小和对比上次，CEA能控制，病人状态良好的，3~4个月左右一次平扫就可以。CEA不敏感只能靠CT和病人状态来判断用药效果。
如淋巴结转移和甲状腺增大：脖子彩超，需提醒医生备注尺寸大小和对比上次


2992副作用和应对方法
阿法替尼2992与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）78%、皮疹（rash）87%，其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
副作用处理方法
（1）腹泻：有些人饭前服用腹可安能预防，腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停）等，同时对症治疗，腹泻严重需要口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质。
注：易蒙停的使用
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h，不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
另每餐不宜过饱，少量多餐。
（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）、开瑞坦。
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏）或者维生素B6软膏，嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）和水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）。
（4）心脏毒性：阿法替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。辅酶Q10：GNC100mg天猫有官方店。

（5）胃酸：Ｈ2受体拮抗剂雷尼替丁、法莫替丁，不能用西咪替丁。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、埃索美拉唑等。
雷尼替丁：每次150mg，每日2次，早晚饭时服用。法莫替丁：口服，20mg/次，2次／d或睡前1次服20～40mg。
（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。
（7）便秘：火龙果。
（8）腹痛：消旋山莨菪片6542。
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水，复方氯己定含漱液；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用康复新液或溃疡散。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。西瓜霜喷剂有人用过可缓解。
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，百多邦、达维邦（环丙沙星）或立思汀（夫西地酸）外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
（11）鼻衄：安络血，卡络磺钠片（新安络血）。
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
（13）厌食：乳铁蛋白、甲地孕酮、四磨汤等。
（14）体重减轻：速愈素、保康速、安素，糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。