PNAS:干细胞鼻祖发表重要成果

巨噬细胞介导的程序性细胞去除（PrCR）在肿瘤监视和消除作用中起着至关重要的作用。阻断肿瘤细胞上的“不吃我（don’t-eat-me）”信号CD47，可让已表达的“吃我（eat-me）”信号诱导PrCR消除肿瘤细胞。到目前为止，巨噬细胞识别并吞噬肿瘤细胞的分子机制仍不明确。

在2月2日的《PNAS》杂志，世界顶级生物医药科学家、美国三院院士Irving L. Weissman带领的一个研究小组发表一项最新研究，题为“Macrophages eat cancer cells using their own calreticulin as a guide: Roles of TLR and Btk”。这项研究表明，激活巨噬细胞中的Toll样受体（TLR），可诱导布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）的磷酸化，这会催化钙网蛋白（calreticulin，CRT）的细胞表面暴露。巨噬细胞表面或其分泌的钙网蛋白，在介导邻近肿瘤细胞的识别和吞噬作用中，起着至关重要的作用。这些发现揭示了一种策略，通过激活TLR/Btk和阻断CD47相结合，来增强PrCR的功效，并使我们深入了解巨噬细胞介导的肿瘤细胞PrCR的根本机制。

Irving L. Weissman教授是世界顶级的生物医药科学家，免疫学、癌生物学、干细胞、肿瘤免疫和细胞治疗等领域的权威，美国国家科学院和国家医科院两院院士、文理科学院院士，斯坦福大学杰出讲席教授，在学术研究和技术转化上都做出了许多开创性的重要贡献和卓越成就，在生命科学和生物技术与医药的学术界和产业界乃至社会各界均享有崇高的声望。在世界上最早发现、分离和纯化造血干细胞，并成功用于癌的细胞移植治疗，被誉为“干细胞科学的鼻祖”。数十年来处于基础研究和临床应用国际前沿，发表高水平论文数百篇，创办和共同创办数家著名生物技术和生物医药公司，获得美国和国际各类重大奖项和高级荣誉逾40多项。

肿瘤免疫学的最新进展强调，癌细胞规避免疫监视作用的能力，是癌症的一个重要特征。虽然有学者认为淋巴细胞（T、B和NK细胞）可介导大多数的抗癌免疫监视作用，但该研究小组已证明，阻断肿瘤细胞上的CD47，可导致体内肿瘤细胞的免疫识别、巨噬细胞吞噬作用，以及消除缺乏淋巴细胞小鼠中的肿瘤，这表明巨噬细胞是监视作用对抗癌细胞的关键。抗CD47阻断介导的肿瘤细胞吞噬作用，可导致肿瘤抗原向CD8 T细胞的交叉递呈，因此，CD47阻断可导致先天免疫系统巨噬细胞监视作用和后天免疫系统T细胞细胞毒性的刺激。

这项新的研究表明，钙网蛋白CRT在巨噬细胞表面的表达，是由TLR–Btk通路控制的，这会诱导CRT的磷酸化。研究人员指出，这种分泌机制对于介导活癌细胞的PrCR是非常重要的，也可消除凋亡细胞。巨噬细胞上的CRT可以通过与靶细胞上不明特异受体之间的反式作用，而发挥检测靶细胞的作用；因此，阻断表面CRT可抑制PrCR。此外，CD47突变小鼠不会吞噬自身红细胞或造血干细胞；然而，当这些细胞被迅速转移到野生型同类系动物或辐照小鼠中之后，它们可迅速被吞噬，即使两种细胞类型在基因芯片上都不表达CRT，从而表明可能使用了其他的“吃我”信号，或者CRT可以靶定不表达CRT基因的细胞。这项研究还表明，多种类型的TLR激动剂能够刺激巨噬细胞，增强实体肿瘤细胞的PrCR。

总之，这些结果表明，TLR信号可以与抗CD47阻断协同作用，增强肿瘤细胞的吞噬作用，因此调节TLR信号可能是增强肿瘤细胞消除的一种治疗方法。值得注意的是，在鉴定这种协同作用的治疗潜力之前，我们必须首先检测抗CD47阻断时调节正常细胞中TLR所产生的影响。进一步研究巨噬细胞和靶向癌细胞之间的相互作用，可促进我们对于“癌细胞免疫逃避原理”的理解。