ALK抑制剂比较
& N1 ` D: N( J3 \1、基本信息
# k8 x% [6 s; _% G2 z" c- t+ e9 |药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
7 t+ E# W# ^; [Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
8 O+ r& m/ e- j: H1 MAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床- R- h, c6 H& g
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
+ Y4 L2 W; I9 q2 AAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
0 S6 k* ^1 x: v$ y2 bPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床, v1 @ ~0 W8 a: e
2、有效率比较
1 X6 H9 {5 X" z) H药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
* i/ y N5 Y T( V% [9 lCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
& o. F+ a" c/ P61%（N= 190） 9.8月8 m; M; [) d# Z2 [( T
11.2月 无
: Y8 `5 r5 |5 N# [AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强 H& X c- e6 M1 z5 j# ~: I, T3 K4 ^/ z
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强/ s% E. W) ~1 i% ^
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
; Y" u: y* U/ ^: D4 U2 TCrizotinib耐药
9 `5 }: W& d" O k: xCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）8 ^' ^* s b5 I m0 J1 z
54.5%（N= 47）% k% M2 B* H* H2 i [5 V
59.5%（N= 37） 12月+ g2 c/ D9 M: }! w
>4月
. ]6 |) Y2 C- z1 _/ |5月 强 n2 Z3 z4 ~9 n$ ^0 n! q) k& T5 i3 f
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
# H* j6 m- m: I注：; i" r) J, b" g& o |
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
5 l9 l" h% j( u C8 g
" m6 U" Z' ^: D2 F; R0 C3 |$ I2 M1 V/ k0 P! W
( Q2 c/ w1 L8 t/ S* ^1 W
. l X; a _6 l8 s ~# r. y
$ l# b: h k5 U& `* l7 B
5 E( v5 N, ^9 @7 l3 C 0 K& W) Z% s `
3、副作用比较/ K7 B3 Z* ^3 n6 F8 [1 h
（1）Crizotinib/克唑替尼
6 ~+ X; u* d- |在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
7 ^4 T1 f: N( R( V* z4 x3 v$ f! t" L 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。: O2 j9 x4 l7 `' y& E! h
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。* T" ]9 i x6 @7 B/ h
（2）AP26113
+ j7 W# [7 ^ p% h 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。! b9 S/ Z# u5 N; F' x) n
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
% p& X# c# N7 w( [1 Z# ?26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
: \1 ?$ }3 G% e* x（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
3 I9 _/ [+ f' k4 u; J$ U: ? B* y, z 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。0 G7 h0 P! B' U& w, x
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。* A4 O9 S$ v D
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。& ^: `9 n( B$ b# M3 ]
（4）Alectinib/CH5424802 F$ Z! |1 I9 ?7 b1 ~# L
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。; u/ Y& A9 e# H. w1 Z3 L( i
（5）PF-064639228 X4 {4 r# a! W8 z- M, o2 |
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。0 G' b4 e0 E; k {
4、ALK耐药情况
6 z& Y( t) M9 T: S
$ n# C2 r- U8 ]- o5 Y6 \% K4 ?! g ~; x& C2 o2 ^1 b
, ~, X; p4 w8 ^
' ~1 Q% ^5 j6 F6 Z1 V0 h0 w+ R0 _; o% I9 ?, |3 ]
, c2 Q0 j6 X7 m1 U, Z
! B7 U V% I T0 N) g, L6 c
* W8 a+ g) m) u5 Z. Z o5、靶点比较
! L8 g2 x: V! |8 P
( i! N6 P) _+ H2 y- G5 P( XALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639227 v) v7 @/ m4 R5 e
L1196M（最常见） × √ √ √ √
- c7 m- ^" k; G% C; pG1269A（较常见） × √ √ √ √$ t+ H/ B' A0 f7 e* N' y' }
S1206Y × √ √ √ √
' X, M! R! z# W( ]2 e; Z# cG1202R × √ × × √, P) q7 R! h3 a( j! g
1151Tins × × × √ √
9 |& Q" m& _0 j, l( k) SL1152R × √ × √ √8 n$ j6 P6 V7 X j) E/ E
C1156Y × √ √ √ √
: ?7 a8 C* j L& S8 B/ R4 h4 EF1174L √ √ √ √ √
+ |+ x$ z# ~4 r, i- XI1171T × √ √ × 缺数据 |( ?2 s( f3 @2 i6 o! C
V1180L × √ √ × 缺数据( I& a& H6 B/ o& M* T. R+ D* o+ z! @
ROS1耐药
' G6 h/ z! g0 H% C! MG2032R × × × √ √
{; ^; R8 j' l
5 O* \3 X/ b& ?4 b/ W ]
$ L4 g; Y, N' X! I+ @+ \* u' U v% y6、使用顺序（仅供参考）5 ^. s7 g* W& P0 ]2 I) k% d
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。' I9 p, u4 _6 L6 P
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。 f3 E } @- w9 l
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
) C0 D2 O( D# M! e5 F7、小结
( A* c$ M/ ^' o; x8 v( H 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
. j6 _* V! F( q# ^& yCrizotinib/克唑替尼 *** - *** -
, V1 P- l& k% t q# P% lAP26113 **** **** ** ****
% Y8 i3 u2 z' p8 QCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** ( V( q5 G N- i" }' \. c' H) m
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** d& y# x) ^; k) E
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
( I% R1 \- W: A! i0 w* @ |
显身卡
