非小细胞肺癌靶向耐药困境破局！国产ADC药物来袭

作者：seacat

靶向TROP2的ADC药物是近年热点，国内药企自然不会落后。今年的美国癌症研究协会（AACR）年会报道了我国自主研发的靶向TROP2的ADC芦康沙妥珠单抗（SKB264）治疗经治的非小细胞肺癌的II期研究数据，其中靶向经治的EGFR突变患者数据尤其亮眼，客观缓解率（ORR）达60%，中位无进展生存期（PFS）达11.5个月，中位总生存期（OS）达22.7个月，此外没有发生芦康沙妥珠单抗治疗相关的间质性肺病（ILD）。

靶向TROP2的ADC或破解耐药难题

靶向药的发展显著延长了驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌患者生存期，例如，FLAURA中国研究的结果显示，中国EGFR突变的晚期患者，一线（初始）接受奥希替尼治疗的中位总生存期达33.1个月，意味着一半的患者生存期至少33.1个月。

然而靶向药会耐药，靶向药耐药后的治疗才是进一步提升生存期的关键。靶向药耐药的后续治疗选择需要根据进展模式和耐药机制进行选择：对于局部进展的患者可以采取局部治疗并继续原有的靶向药治疗；对于全面进展的患者，应该根据耐药机制选择相应的靶向药，但实际上仍有相当多的患者耐药机制不明，以奥希替尼一线治疗为例，40%~50%的患者耐药机制不明。

图片来源：摄图网

对于耐药机制不明的患者一般只能选择传统化疗，疗效有限，不良反应较多。ADC药物结合了单抗的精准和化疗的广谱抗癌作用，为耐药机制不明的患者提供了全新的治疗选择。靶向TROP2的ADC因为TROP2靶点在非小细胞肺癌中普遍高表达（38%-64%）而成为研发热点。

芦康沙妥珠单抗治疗靶向经治EGFR突变患者，无进展生存期近1年

芦康沙妥珠单抗（SKB264）是我国科伦博泰自主研发的靶向TROP2的ADC药物。今年的AACR大会上，科伦博泰更新了芦康沙妥珠单抗治疗既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者的II期研究结果，数据相比去年有所变化，其中EGFR突变患者的疗效尤其亮眼。数据详见下表：

图一 芦康沙妥珠单抗治疗经治的晚期非小细胞肺癌患者的II期研究疗效数据

安全性：未见治疗相关间质性肺病

     安全性方面，30 例患者 (69.8%) 经历了 ≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE)。最常见的≥3级TRAE是中性粒细胞计数减少(34.9%)、贫血(30.2%)、白细胞计数减少(25.6%)、口腔炎(9.3%)和皮疹(7.0%)。没有发生导致治疗终止或患者死亡的 TRAE。未报告与药物相关的 ILD/肺炎。

疗效仍需更多验证，安全性较好

包括芦康沙妥珠单抗在内的三种靶向TROP2的ADC研究都提示对EGFR突变患者的疗效较好。不过芦康沙妥珠单抗II期研究中靶向经治EGFR突变患者的中位PFS特别的长，但是中位缓解持续时间（DOR）却短于PFS，提示PFS的数据可能不够稳健。

此外芦康沙妥珠单抗II期研究纳入的EGFR突变患者只有50%接受过化疗，不像其他靶向TROP2的ADC的III期研究，绝大部分患者接受过含铂双药化疗，因此芦康沙妥珠单抗II期研究纳入的EGFR突变患者群对化疗的敏感性较高，这会提高疗效。不过科伦博泰似乎对芦康沙妥珠单抗的疗效很有信心，正在中国开展的III期研究（NCT05870319）中纳入未经化疗的靶向经治EGFR突变患者，对照组是含铂双药化疗。

安全性方面，芦康沙妥珠单抗≥3级TRAE发生率达到69.8%，这个挺高的，主要也是血液学毒性，跟化疗不相上下，好在没有患者停药，说明不良反应还是可以管理和耐受。此外值得注意的是未见芦康沙妥珠单抗治疗相关的ILD，提示不是所有ADC都有较高的ILD风险，ADC的毒性谱还是跟ADC本身单抗、连接子、载荷的特性有关。

图片来源：摄图网

总结，目前的数据显示芦康沙妥珠单抗很有潜力，尤其是用于靶向经治的EGFR突变患者，安全性方面没有ILD 的担忧，期待在III期研究能取得成功，为耐药患者提供全新的高效疗法。

参考文献

Wenfeng Fang，Ying Cheng，et al. Abstract CT247: Updated efficacy and safety of anti-TROP2 ADC SKB264 (MK-2870) for previously treated advanced NSCLC in Phase 2 study.

https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2024-CT247

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