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PD-1疗效预测与基因检测
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PD-1疗效预测与基因检测
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与癌共舞小助手
发表于 2018-10-16 18:47:21
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本帖最后由 与癌共舞小助手 于 2018-10-16 18:51 编辑
PD-1疗效预测与基因检测
在上一篇文章《PD-1是什么》中,我们简单介绍了PD-1/PD-L1抑制剂的基本原理,这一期我们来简单介绍一下,预测PD-1抗体疗效的生物标志物(Biomarkers),以及影响抑制剂疗效的常见基因突变。
生物标志物
PD-L1表达(正相关)
研究发现,当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达,那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加,所以,肿瘤组织中PD-L1的表达情况,就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。在非小细胞肺癌的临床实验中,人们发现,如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%,PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤,而如果PD-L1的表达率>1%,免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。
我们提及的PD-L1的检测是基于细胞蛋白水平的检测,因此临床试验中以免疫组化方法为主。也就是大家在手术或穿刺后取得的肿瘤组织进行切片染色,通常在病理报告中显示。
国内检测现状
目前我国PD-L1检测比较混乱,一是染色技术及条件的不统一;二是染色的抗体多样;三是病理评价标准尚未统一。这些都导致国内患者检测PD-L1的价值减低。
目前有些检测厂家针对于此进行基因检测,目前还没有研究证实PD-1/PD-L1的基因拷贝情况与免疫治疗的单抗疗效有独立预测关系。这种蛋白对等基因的简单跨越还是具有争议的。
有些厂家在检测时同时进行了肿瘤细胞PD-1的检测,首先,PD-1单抗是表达于效应T细胞上的,而非肿瘤细胞。其次,虽然PD-L1在肿瘤细胞或是浸润的免疫细胞的表达对疗效均有预测作用,但是PD-1的检测还未证实与疗效有相关性。
免疫治疗的大势所趋是无法阻挡的,期待国内病理医生朋友们能针对PD-L1的检测摸索出有效的检测方法及统一标准。
MSI(微卫星)检测(不稳定效果好)
微卫星不稳定性是我们身体中基因的一种病态情况,与肿瘤的发生密切相关。
研究表明,如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态,即MSI-H,使用PD-1抑制剂的有效率高于微卫星不稳定性低的状态(MSI-L)和微卫星稳定的状态(MSS)。所以,MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。
TMB检测(越高越好)
在CheckMate-032临床研究中,按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人,在接受联合治疗的人群中,三组的有效率分别为62%、20%、23%;而三组的中位总生存期,分别为:22.0个月、3.6个月、3.4个月——22.0个月与3.4个月,相差6倍!所以,TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。
虽然TMB是三大常规生物标志物之一,但是有些人觉得没必要测。对于不吸烟的,egfr突变肺癌患者,测TMB毫无意义,因为TMB阈值最高就是10,而PD-1要求的TMB阈值是16,所以有人提出TMB不用测,只看有没有吸烟。
肿瘤浸润淋巴细胞
(TIL)检测(正相关)
通过免疫组化染色(CD3、CD4、CD8等),可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多,PD-1抑制剂的有效率越高。
ctDNA-NGS
ctDNA-NGS可用于鉴定可能从抗PD-1治疗获益的患者,特别是当组织不可用时。
研究人员对即将使用nivolumab作为二线治疗的晚期NSCLC患者的血浆循环肿瘤ctDNA,进行NGS测序得到分子谱,查找可以作为PD1抑制剂疗效早期预测的生物标志物。
研究纳入了33名患者,对这33名患者共88个血液样本使用NGS标记来自36个基因的热点和编码区域的扩增子测序。其中,有25名的基线样品(25/33)中可检测到ctDNA的改变。基线时最常检测到的改变是TP53(54.4%); KRAS(33.3%); STK11(24.2%);和NFE2L2(9%)。
研究23例患者的基线时检测到ctDNA的系列标本,在23例患者中有18例可测量病灶(RECIST),11例获得客观响应,7例疾病稳定。这些患者在基线病例中检测到KRAS和TP53的翻转(13/14),以及TP53或KRAS翻转与STK11共突变,预示着临床获益。
血浆中的可溶性因子
血浆中的六种可溶性因子可以作为预测NSCLC患者PD-1疗法疗效与不良事件的生物标志物。
一项前瞻性研究试图从27位接受PD-1治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的外周血中找出生物标志物。
研究者从nivolumab治疗前和治疗过程中的NSCLC患者身上每6-12周采集一次外周血标本,检测外周血中88种不同可溶性因子的水平,采用单因素logistic回归和cox回归分析,建立患者生存和治疗相关不良事件与这些可溶性因子的相关关系。
研究显示,治疗前的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子与血清几丁质酶3样蛋白1的血浆水平与PFS显着相关。此外,治疗后的CXCL2、VEGF、IFNa2和MMP2血浆水平的变化与PFS显着相关,而且血浆CXCL2水平也与治疗相关的AE显着相关。值得注意的是,31例疾病进展患者中有24例(77%)复发与基线以上血浆CXCL2水平升高密切相关。
基因突变与疗效预测
EGFR突变
即使患者有PD-L1高表达,而且之前从未接受过靶向药物治疗,使用PD-1效果也不好。
2018年的ASCO会议的一项II期临床数据显示,原本计划入组25名患者,由于缺乏疗效,在11名患者之后就终止了试验。
82%的病人没有经过其他治疗措施治疗,64%的病人是EGFR敏感突变,73%病人的PD-L1表达大于50%,但是仅有一个病人出现了治疗应答,有效率仅为9%,但就这么1个有效的病人在后续分析发现EGFR检测结果是错的,也就是总体有效率是0。
派姆单抗在EGFR基因突变阳性,且PD-L1高表达的非小细胞肺癌病人中缺乏疗效,这部分病人应该首选靶向治疗。
EGFR和HER2基因外显子20突变
相比EGFR常见突变,
EGFR基因20突变的病人使用PD-1效果较好,HER2基因的20突变病人就没有这个区别
,这些病人和EGFR常见突变的病人使用PD-1的效果是类似的。
EGFR和HER2基因的20外显子突变在非小细胞肺癌的比例约是4%左右,这类患者使用靶向治疗效果不是很好。该研究包含90名EGFR基因常见突变病人,突变类型是19外显子缺失突变和L858R突变,EGFR常见突变的病人使用PD-1的效果不是很好。36名EGFR基因外显子20的突变,这里的病人是排除了T790M突变。16名病人是HER2基因20外显子突变。这些病人都是有免疫检查点抑制剂进行治疗。
STK11/LKB1基因
STK11/LKB1基因突变使得PD-L1阳性表达的非小细胞肺癌对免疫药物耐药。
之前有报道STK11/LBK1基因突变则会让肿瘤细胞PD-L1表达低,在KRAS突变的肺腺癌中对PD-1药物耐药。
2018年ASCO会议室报道了即便是PD-L1表达阳性的非鳞状非小细胞肺癌(表达大于1%),如果STK11/LBK1基因突变,则患者使用PD-1或PD-L1药物的治疗应答率是0,中位无进展生存时间和总生存时间为1.7个月和11.1个月,而STK11/LBK1基因完整则治疗应答率是34.5%,中位无进展生存时间和总生存时间为19.3个月和26.5个月。
研究者提议将STK11/LBK1基因突变状态纳入PD-1类免疫药物疗效预判标志物范畴,与TMB和MSI、PD-L1表达一起来预判免疫治疗的疗效。
KRAS基因突变
KRAS基因G12V突变的病人使用PD-1可能会获得部分缓解。
20名KRAS基因突变的不同位点的非小细胞肺癌患者使用免疫药物治疗,使用的药物和比例分别是。65%使用纳武单抗,25%使用派姆单抗,10%使用阿特珠单抗。这些病人有的是一线使用免疫药物,有的是二线或三线使用。
这20名患者使用免疫药物的疾病控制率是83.5%,肿瘤病灶显著缩小达到部分缓解的是67%,其中中位无进展生存时间是9.5个月,总生存时间是35个月。
CDNK2A基因突变
CDKN2A基因突变患者可能使用免疫治疗效果较好,不过这需要做进一步的深入研究。
CDKN2A基因是一个著名的抑癌基因,在非小细胞肺癌经常见该基因突变。该临床研究包含197名病人,29名病人有CDKN2A基因突变,比例为24.8%。32个是缺失突变,4个为体细胞突变,3个是失活突变,也就是都是有害的变异。存在CDKN2A基因变异的病人中有83.7%的是腺癌,10.2%的病人是鳞癌,6.1%的病人未知分型。与CDKN2A发生共同突变的基因和频率分别为CDKN2B(61%),TP53(51%),KRAS(35%),EGFR(14.2%),STK11(12.2%),MET(10%),PIK3CA(10%),HER2(8%),ALK(4%),BRAF(2%)。
但是61.5%的CDKN2A基因变异的非小细胞肺癌病人存在PD-L1高表达,即表达大于50%。而且肿瘤突变负荷TMB也往往可能较高,8.77突变/Mb。
BRAF突变
免疫治疗对BRAF突变的非小细胞肺癌患者效果有限
,但是样本数量较少,还需要进一步实验。
2018年的ASCO会议报道了一项与BRAF改变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗结果有关的回顾性队列研究。该研究通过新一代基因测序鉴定出存在BRAF突变或扩增,共入组了37例非小细胞肺癌患者。16例患者发生BRAF V600E突变,16例患者发生非V600E突变,5例患者发生BRAF扩增。
在接受一线化疗的26名患者中,中位无进展生存期为6.2个月,而3个接受一线免疫治疗患者的中位无进展生存期只有1.3个月。一线化疗的总生存期为19个月,而一线免疫治疗的总体生存期为9.9个月。二线化疗与二线免疫治疗相比,中位无进展生存期分别为9.1个月和2.5个月。三线化疗的中位无进展生存期与三线免疫治疗相比为5.3个月和0.4个月。
能否使用PD-1/PD-L1抑制剂,不单单要看生物标志物,基因突变也是很重要的参考选择项,所以我们要多方面进行考虑。
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