联合pd1带来奇效的ido抑制剂

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【新闻事件】：美国Incyte制药公司今天披露，其选择性的IDO抑制剂Epacadostat和默沙东抗PD-1单抗Keytruda联合使用在一个早期临床试验中显示良好的疗效和安全性。这个1/2期临床试验有54例受试者，其中19个患者用于药效学验证且符合评价要求。这些患者是IIIB\IV期或复发的病人，包括黑色素瘤（7个）、肾细胞癌（RCC，5个）、移行细胞癌（TCC，2个）、非小细胞肺癌（NSCLC，2个）、子宫内膜腺癌（EA，个）、或头部和颈部鳞状细胞癌（SCCHN，1个）。但不包括之前采用抗PD-1或抗CTLA-4单抗治疗的患者。结果发现这些晚期患者的总疾病控制率为79%（15/19），应答率分别为57%（黑色素瘤）、40%（RCC）、50%（TCC）、50%（NSCLC）、50%（EA）、和100%（SCCHN）。虽然实验的样本数较少，但应答率似乎高于二者单独用药的历史数据，而且联合用药的耐受性良好，3级或以上的不良事件发生率较低。这是Incyte公司首次披露其IDO抑制剂和PD-1抑制剂的验证性临床结果，包括47例可评价病例的更多结果将于本周五（11月6日）在第30届癌症免疫学会年会上报告。

　　【药源解析】：IDO全名吲哚胺2,3-双加氧酶，是一种含亚铁血红素的单体酶，能催化L-色氨酸的吲哚环氧化裂解生成犬尿氨酸（kynurenine）。虽然IDO早在上世纪六十年代就被克隆，但直到近年才发现IDO对于免疫系统的调控也非常重要。IDO的高表达导致细胞局部的色氨酸耗竭，诱导T细胞停滞于G1期，从而抑制了T细胞的增殖。另一方面，IDO依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，也诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。第三，上调树突状细胞IDO的表达通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞（Treg）介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。IDO已经成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点，曾创造1.5亿美元头款的天价收购一个临床前IDO抑制剂案例。

　　Incyte的Epacadostat是一种口服、强效、和选择性的小分子IDO抑制剂。其单药的开发目前处在2期临床阶段。由上图所示，IDO在抗原提呈细胞尤其是浆细胞样树突状细胞内高度表达，IDO通路通过抑制T细胞的活化下调机体的免疫能力。和其它免疫哨卡抑制剂（CTLA-4、PD-1和PD-L1）一样，IDO是肿瘤逃逸免疫系统的重要机制之一。IDO和PD-1抑制剂的联合用药因此理论上也应该具有协同效应。事实上这是Incyte第二次报道Epacadostat和免疫哨卡抑制剂（Yervoy）联合使用并显示良好疗效。下表是该临床试验数据明细。

　　*超过一次基线应答的评价和在应答之前停止治疗或死亡的患者视作可评价患者。

　　肿瘤免疫疗法可能是制药工业当下最大的颠覆性发现。这其中既有免疫哨卡抑制剂Opdivo、Keytruda、和Yervoy，也包括还在临床试验阶段的CAR-T细胞疗法。但是PD-1/PD-L1抑制剂目前的总应答率还比较低（10-20%），CAR-T细胞疗法也只在血液肿瘤显示惊人疗效，目前的免疫疗法就象药源刚刚评述的那样象是“怀特兄弟的雏形飞机”，距离“治愈癌症”好比发展到今天的航天产业，还有很长的路要走。这些颠覆性产品的改良将为下一轮突破累积经验，而不同免疫疗法的联合是目前最可行也是最有效的方案之一。

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最后的希望 · 发表于 2017-11-6 13:44:57

重要的是这种药是一种化药，而且临床试验发展毒性和副作用很小

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最后的希望 · 发表于 2017-11-6 13:48:25

在刚刚结束的2017 AACR大会上，有个IDO抑制剂（indoximod），联合PD-1抗体pembrolizumab (Keytruda，简称K药)，治疗晚期恶性黑色素瘤，达到52%的有效率，其中完全缓解率（CR）高达10%！42%部分缓解(PR)。另外，还有22%患者疾病稳定，整个疾病控制率达到74%。

虽然恶性黑色素瘤对免疫治疗效果好，但是，单独用PD-1抗体中的K药只有33.7%的有效率（KEYNOTE-006试验数据）。

回想2016年ESMO大会上，报告的 KEYNOTE-037 试验结果，也有个IDO抑制剂Epacadostat，联合K药，治疗晚期恶性黑色素瘤，也达到53%的有效率，其中完全缓解率也高达15.8%，疾病控制率同样也是74%！

这么好的效果，以至于生产K药的默克制药公司于2017年3月31日发布要与生产IDO抑制剂Epacadostat 的 Incyte 公司（小编孤陋寡闻，首次听说这个公司）联合启动治疗5个癌症的试验，其中4个癌症作为一线治疗：非小细胞肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈部癌。

看清楚了：一线治疗！

如果试验成功了，这些癌症的治疗首选的是：IDO抑制剂+K药，大家所盼望的不化疗、不照射就能治疗肿瘤的愿望或许能够实现了！

下面是默克制药公司2017年3月31日的新闻公告：

字太小，看不清楚，再把这几个3期试验放大看看：

问题：

IDO是什么鬼？抑制住这个鬼，PD-1抗体治疗癌症就像如虎添翼，疗效大增！

IDO是吲哚胺2,3一双加氧化酶 (Indoleamine 2,3一 dioxygenase )的简称（化学名字不好记，就记住是个酶，下面咱们简称IDO酶），这个IDO酶有3个，和癌症关系比较大的是IDO-1酶，IDO-1酶散布于胎盘、附睾、眼前房及胃肠道黏膜等免疫豁免组织中（主要是保护这些组织免受免疫攻击）。

IDO-1酶的作用是将色氨酸分解代谢成犬尿氨酸。色氨酸是淋巴细胞内的主要养分之一(暂且这样理解吧），过高的IDO-1酶将淋巴细胞内色氨酸分解耗竭掉，使淋巴细胞“无能”，不能发挥攻击癌细胞等的使命，同时，代谢产物犬尿氨酸有毒性，能引起淋巴细胞凋亡。

研究发现多种癌症组织和其微环境中的淋巴细胞等IDO-1酶含量高，而且IDO-1酶越高，癌症的恶性程度也越高、也容易扩散转移，IDO-1酶使癌细胞逃逸了机体的免疫攻击。

目前PD-1抗体治疗多种癌症的有效率大部分只有20%左右，与IDO-1酶这个鬼有很大的关系。这不，上面提到的两个试验，PD-1抗体联合两个不同的IDO-1酶抑制剂，有效率明显提高，结果也很相似。

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