肝CA靶点 Wnt_β-catenin信号通路抑制剂

                                                           从分子层面解释：肝癌为什么更偏爱男性？
        
        肝细胞癌是最常见的肝脏肿瘤，在世界范围内肿瘤相关性死亡因素中排名第三。而肝癌发病率男性明显高于女性，最近有研究者从分子层面印证了这个结论：AR——是一种与男性激素睾酮相关的蛋白，而它的升高与HCC的发生相关。此结果发表在7月11日出版的《The Journal Of Clinical Investigation》上。

       中国香港大学的Alfred Cheng和Joseph Sung教授的研究小组已经发现了这一联系下的分子机制。该小组明确提出，在人肝细胞癌细胞系中AR可诱导CCRK基因的高表达。相反的，将高表达该基因的人肝细胞癌细胞系移植到小鼠体内时，可以诱发得到肿瘤，并且证明了该基因受其上游β-catenin/TCF信号调节。

       此项试验的临床意义在于，AR、CCRK和β-catenin在早期的肝癌细胞中一致的高表达。此数据也提示肝癌的性别发病率的显著差异应该引起学者们更广泛的关注。

                想法：所以抗雄激素治疗是无效的，因为本质在于AR、CCRK和β-catenin高表达，而β-catenin/TCF是AR上游。


                                                          NSAIDs对Wnt/β-catenin信号抑制
             非甾体类抗炎药物NSAIDs 在过去10 年里, 大量的流行病学和临床研究资料表明, 现有的许多非细胞毒性药物显示良好的抗癌前景, 研究最多的是非甾体类抗炎药物, 其中包括选择性COX-2抑制剂. 许多肿瘤均高表达COX-2. 大量研究表明, NSAIDs抗癌作用机制主要与其抑制肿瘤细胞COX-2表达有关, 但同时也有较多研究表明, NSAIDs对不表达COX-2的肿瘤细胞也有较强的抑制作用, 因此认为NSAIDs可能通过COX-2依赖和非依赖机制同时发挥抗癌作用. 目前研究表明, Wnt/β-catenin信号途径是多种NSAIDs作用的分子靶点报。     
              Dihlmann et al[26]研究表明, 消炎痛(indomethacin)和阿司匹林(aspirin)均可抑制大肠癌细胞β-catenin/Tcf转录活性和靶基因cyclinD1表达, 对β-catenin/Tcf复合物形成无影响. Dihlmann et al[27]研究也表明, 阿司匹林可增加大肠癌细胞β-catenin蛋白磷酸化, 从而促进β-catenin降解. 在人体试验研究也发现, 舒林酸(sulindac)的抗癌活性与其抑制FAP患者腺瘤组织β-catenin核表达有关. 多种NSAIDs (indomethacin, meloxicam, sulindac等)在预防致癌剂诱发的动物大肠肿瘤发生上也起了重要作用, 其机制多与其抑制β-catenin核表达密切相关。
               有研究表明β-catenin与RAS（K-RAS，N-RAS，H-RAS）中的H-RAS同时高表达，试验鼠的肝CA发生率100%                      格列卫的潜在靶点确 β-catenin        可能的新靶点：CD24 单克隆抗体。

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