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本帖最后由 donglei 于 2017-4-7 10:13 编辑
7 T" Y$ u8 a9 \& Q
2 s+ }9 C( q5 b# a! k' W7 xClonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine PLoS Med IF:13.585 / t9 B ?, k6 K
文章概述
# J/ y( q# d1 G1.II期开放式临床试验：HER2阳性炎性乳腺癌患者，阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨，单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序；2 ~4 p, `# I8 K$ p( O1 c4 a
2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%，阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%，所有患者均存在治疗相关不良反应；6 U% o0 u x4 J% v% c2 v, _
3.与非炎性乳腺癌相比，炎性乳腺癌基因突变率升高（TP53），新抗原增加；" \! x; f- x2 B, j6 e
4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性，单药治疗前后克隆进化存在两种模式： branched evolution，shifting clonal structure
0 v& Q: q9 t! G" L& g文章亮点
2 _1 l7 j* S5 |% K1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌（IBC）进行研究，一定程度上分析了非炎性乳腺癌（NIBC）与IBC之间的差异；
2 C3 j# X5 N5 ?2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索；
# i, n0 Q* L: L, A; O: }3.临床试验+基因组分析，结合临床信息从分子水平解析IBC特征；
: W; q( G1 ? `/ \+ ]7 F F+ u0 H4.治疗前后节点取样，探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程
- T2 D% T/ x4 ~# J: K1.研究背景) H5 }, ]$ y3 y( {, d. V
1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型，总体发病率约占乳腺癌的1~6%；
8 r+ E% A5 B( _; p5 m2.前期报道中，IBC突变频谱与NIBC相比有所不同，但整体景观仍未可知；
' F; {$ J3 }4 ^9 `3.一些临床试验中，已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益（BIBW 2992，LUX-Breast 1）。7 i; [) _! f( F9 W# m& M& d
2. 试验设计3 m4 i+ ] Z' U- G( H; x/ p
研究流程: J7 T' L4 {- P( c3 |+ D; j
$ K4 B3 O$ g# C R9 n- n y2 d
1.26名患者接受阿法替尼单药治疗（Part A）；疾病进展后，10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗（Part B）8 w ~$ Q- o% f$ @. Y
2.22名患者拥有治疗前组织样本，13名患者拥有治疗前后匹配组织样本
5 T+ k$ M3 N7 u1 P- E3. 试验结果分析1 Z1 p/ z. Q) J
患者临床获益比较" h. |- n. \8 R# p- H& w/ t8 V
4 P" b1 {. A! \* J. N8 ~3 i: y3 ?# d1.单药治疗临床获益率35%，PFS中值110.5 days；26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%（0/7）、47%（9/19），PFS中值分别为64 days、151 days
3 Q Y: P4 i$ n) M- k X8 |' u2.联合治疗临床获益率20%，PFS中值106.0 days；10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%（2/4）、0%（0/6）
( o2 w, a z, p' S不良反应汇总
6 B; U) l6 c3 Q9 x
) }* @, [; X4 E* ]6 j4 R+ k
1.无论是单药治疗还是联合治疗，不良反应率均达到100%0 H# E' W8 J6 Q4 M; l" M2 g, x) G
2.3级以上不良反应率偏高（38%、70%）/ K8 O4 [" _+ a. d
3.单药治疗过程中，最常见不良反应及3级以上均为腹泻；联合治疗过程中，最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻，最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少- ^) b" u, E9 ?) m$ H: Q9 f1 C- w
4. HER2阳性IBC突变频谱分析
& V3 Y3 O' @5 u! W0 S4 u: \22名患者疗前样本突变频谱分析 r. K$ B& i; C& P* `% J
5 Y$ `, B' |' y; {2 } @1.平均突变数：134.5（30–468），最常见突变基因为TP53（86.4% ，19/22）9 a9 I* v( b+ F; \
2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高9 g" C& \; N) p) U0 B* J4 C
3.ERBB2扩增率并非100%，可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成5 z1 i3 I* e% k& T' D
! d' V- H; z/ I, i( a3 X8 h
1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域，及12个常见缺失区域) d2 y9 |. F: R/ g/ |8 d
2.与NIBC相比，IBC非同义突变率上升，新抗原增加，TP53突变率上升8 X- c; c: Y0 B
5. 治疗过程中的克隆进化分析
( A6 Y# q: M/ \6 S& X& y13对配对组织样本基因组分析
% U5 ?$ v$ T7 N+ ~" P) M9 j, F
2 s: a( l0 o0 L" A; \
1.疗后13组织样本平均突变数181.4 （50–505），其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有+ g r% Q. i& l8 e; |* s$ e
2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性；分级群聚结果显示，肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合9 r, H4 K! @' D! z/ V. B/ m
两种克隆进化模式' K' ^ u- i2 t: C6 k
' N* R, L* B) ]. U: q6 |
T1：疗前节点样本 T2：疗后节点样本 CCF：cancer cell fraction Clonal cluster:：T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群（图中数字1代表，其余均为Subclonal cluster）% D9 [7 t; i5 Q# v, t4 w6 c* [: p
1.除主克隆外，亚克隆分别为两节点组织特有! A* B6 O) D. M
2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有，仅CCF在治疗过程中有升高或降低" e* [; G* }; B9 L# F5 k% s6 y
6. 讨论0 |8 H0 B. ]; ]* ]8 }
1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益* w( W6 U* ~4 a1 v
2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷，与NIBC相比，TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征
! J6 a9 K" P/ e3.该研究中，治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆，表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
' X2 j% `! g1 D/ P( @, p1 N! ?8 l转自吉因加科技微信订阅号
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