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Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy$ m& H# m, |: H; e8 T' u; h
Cancer Discov. Aug 2015 0 z9 C3 d4 Y) I0 d, r0 p9 s2 |
摘要 $ o3 ?9 C8 \9 W" M
1.文章展示了食管腺癌（EAC）的进化频谱，表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍 * Q% Q5 P$ \# X9 [
2.阐明异质程度与新辅助治疗（NAC）疗效的相关性：异质性低的宿主，NAC疗效更好
t+ K: X- \+ h7 O% w/ P$ C5 v3.多部位测序（M-seq）显示：CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少；含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变 3 Q# l. @5 u: J* y/ O5 h, q0 g; h
4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件，会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增，为未来的治疗方案提供理论基础 % M& e. n0 h3 x4 O
背景 : v0 z3 h1 H$ q- A# V
1.食管癌预后不良，过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升
- J5 ?, q- i( n+ B2.手术前NAC治疗能够改善患者预后，但是50-60%的肿瘤对治疗耐药
+ Q" B2 q+ k- ]0 P9 j3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析，可以区分存在于所有部位的早期突变 & g5 T8 p7 Q' J9 J9 q3 m
0 A/ T' m/ a- ]: z" @% _9 }Multi-tumor regions
4 d0 W: T. |1 j/ x4 {3 ]方法 c' x0 D5 s; S; W: C
+ N& C5 }9 V- v
结果——体细胞突变的瘤内异质性6 r& v. |9 [! H* X& j& ^4 W3 Z
以EAC005患者为例
# o% V0 H2 h/ y5 y对NAC前后的突变频谱进行进化分析（parsimony ratchet method），可将突变分为四类： % H! c" \, ?, K* f+ m2 X
1.主干（蓝色，ubiquitous）突变：存在于肿瘤组织的所有部位
2 F/ I$ s' _" m2 [2.共享（橙色）突变：存在于1个以上的部位中
, p) [' w5 T' k, M$ n, n3.NAC前的独有（红色）突变：仅存在NAC前的1个部位
" ^$ R# N2 c1 V! y. w8 H# G4.NAC后的独有（绿色）突变：仅存在NAC后的1个部位
; J# D+ R, @/ b4 U1 R9 ]后三类均属heterogenous突变
8 U, m. e* W3 {5 x5 I/ C
; o' }- J( N$ v0 C4 [, j! G其余7例患者的进化分析 % _8 J! h1 o% h( |- a, x+ V0 ~5 j4 A
, ^2 ]% S! V+ ^异质程度与新辅助治疗（NAC）的疗效相关：化疗前异质性越低的宿主，NAC疗效越好。 + C. u f0 P3 h- D' f( b: h
3 O$ @2 p& Z h' Y3 Q1 b
为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs，作者整合了三个变量（拷贝数，VAF和肿瘤负荷）来计算Cancer Cell Fraction (CCF)，并且将SNV进行聚类。
! n$ F# h j, ]" D6 z' ?$ `5 l
1 d5 h9 A9 o! ?& U; `/ y4 r# D5 B结果显示： 3 V2 _+ B' J2 B. s
1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱，因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF，如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变
4 a& l; M* r# E; Y. D$ g- z2.通过不同部位的共享突变位点个数，可以判断部位间的空间距离，如EAC001患者的R2离R1比R4更近 " R6 V- ~' E' E+ U' D9 I+ m
; ^1 N4 k. G0 ~3 ?M-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异
3 |) k2 _! A0 w6 K1 I6 ?5 a4 u1.超过40%的变异来自于扩增（A），说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件 % W! ]; f7 Y8 a/ k/ D
2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对，发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。
# W) @7 l) k% U& C" f: S结果——突变频谱的时空解析
v L8 c& |. p( U: e
$ P, M: ], u5 l2 s; O
Trunk代表早期突变；Branch代表晚期突变 / b* b" {. |8 K( I' Z2 [6 G9 A
结果显示： T>G突变随着肿瘤进化显著减少
- x# q" J& W# w$ {1 b
$ G5 T* S' L% u/ _, k
接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签， C>A突变增多
% C8 J) @3 d: u+ c3 B( \! Y( {
( T1 y- N& ]6 \7 N1 u5 A本文从时间（新辅助前后）和空间（多部位测序）两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。 0 I4 f6 T; _% L* {2 {5 @
讨论- t% c- i6 @* k1 ]6 E/ }
1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变，但仍然只检到肿瘤的局部
9 W1 ]; e+ {8 G( Y5 x2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件 ) z9 g; m+ }6 n' o4 v' w+ H' O. I
3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰，但有可能成为新药物靶点 1 G2 L- x$ L) h: s7 h" k2 E0 x
4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系，用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响
" A9 {7 r1 G* F' O9 S& l% p S转自吉因加科技微信订阅号
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