中国研究发现经典降糖药二甲双胍在肺癌靶向治疗领域的神用途!

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前些天肿瘤资讯发布了《肿瘤药的饭碗也要抢，二甲双胍你也是够了》一文，对神药在肿瘤领域的表现做了一个盘点。但是小编表示我们国人也有许多关于神药在肿瘤领域的研究，这不，来自第三军医大学大坪医院的何勇教授就为大家介绍了他们的研究发现！
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0 Y/ w: D. h+ Y) i* |吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）为代表的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是广泛应用于EGFR突变非小细胞肺癌的小分子靶向药物，其改善患者近远期疗效与生活质量的作用令人鼓舞。然而，TKI初始治疗有效的患者，最终几乎都会出现获得性耐药。
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二甲双胍还能克服EGFR-TKI耐药？

. u' p! A' e- D& i& ~% i针对EGFR-TKI耐药，第三军医大学大坪医院何勇教授的团队开展了系列研究，发现经典降糖药物二甲双胍可通过阻断IL-6而抑制上皮间叶转化（EMT），研究结果于2014年4月发表于国际学术期刊《Plos one》（PLoS One. 2014;9(4):e95884. ，IF：3.5）。

, j0 ?$ I% C$ k" w7 ]二甲双胍与EGFR-TKI联用，可显著逆转TKI耐药细胞的耐药性，抑制其增殖，并减弱其侵袭。进一步机制研究发现，IL-6体外刺激可使得TKI敏感细胞株发生耐药及上皮间叶转化（EMT），而二甲双胍可成功逆转IL-6引起的TKI耐药；进一步的体内试验证实，二甲双胍联合EGFR-TKI可显著抑制TKI耐药细胞移植瘤生长，延长动物存活。该研究结果于2014年5月发表于国际著名学术期刊《Clinical Cancer Research》（Clin Cancer Res 2014; 20 (10): 2714-26，IF：8.19）。
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& W7 z& P+ t# m8 t" I/ S众所周知，EGFR-TKI少见但致命的并发症是间质性肺病的发生。何勇教授团队发现EGFR-TKI能加重博莱霉素所致实验动物的肺间质纤维化，而二甲双胍则能抑制EGFR-TKI对间质纤维化的加重作用。其机制是通过降低pSMAD2 和 pSMAD3的表达并抑制了 TGF-β信号途径的活化。该研究结果于2015年12月发表于国际学术期刊《Oncotarget》（Oncotarget. 2015;6(41):43605-19，IF：6.3）。
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为了证实二甲双胍在临床是否有延缓EGFR-TKI耐药的作用，何勇教授团队联合国内六家医院做了多中心回顾性分析。发现合并糖尿病的EGFR敏感突变肺癌患者，如果采用二甲双胍降糖，其服用EGFR-TKI治疗肺癌的PFS和OS都明显优于采用胰岛素降糖的患者。这初步说明在糖尿病合并肺癌人群，二甲双胍对EGFR-TKI有延缓耐药或增效的作用。该研究结果于2015年12月发表于国际学术期刊《Cancer Letter》（Cancer Lett. 2015;369(1):97-102.，IF：5.6）。
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二甲双胍对非糖尿病人群是否也有增强TKI疗效的作用？

& S3 i6 S7 ]1 a% O) v7 Y' o  T& C那么，二甲双胍对不伴糖尿病的肺癌患者是否也具有同样的作用呢？由于二甲双胍的降糖机制是减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，因此二甲双胍不会导致正常血糖的患者产生低血糖症。立足于坚实的基础研究和回顾性分析结果，何勇教授团队牵头开展了从基础到临床的转化医学研究。受第三军医大学重大临床科研项目支持，发起了“二甲双胍联合TKI改善晚期非小细胞肺癌EGFR敏感突变患者疗效的研究”，这是一个随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究。研究在clinictrials.gov注册（NCT01864681），聘请了专业的CRO公司进行项目监察和数据管理，购买了项目保险，力求严谨、规范以取得可信的结果。目前，在上海胸科医院、河南省人民医院、西南医院等近十家大型医院的参与下已累计纳入224例患者，完成入组，进入观察阶段。该研究结果值得期待。
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作为三代EGFR-TKI的代表，CO1686对克服一代EGFR-TKI耐药有良好疗效。然而，38%的患者在服用CO1686后会出现高血糖副反应，而使用二甲双胍则可以很好地控制CO1686所致的高血糖。何勇教授团队认为，二甲双胍和CO1686联用，不仅可以控制高血糖副反应，同时也可能增强了CO1686的疗效。表达这一观点的Letter被《The New England Journal of Medicine》（N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):578）接受。
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总之，二甲双胍在癌症领域中的作用值得进一步研究，二甲双胍经济、安全，不仅能增强EGFR-TKI的疗效，同时可能抑制并发症的发生。若能形成与EGFR-TKI联合用药的方案或组合物，可能将产生巨大的经济和社会效益。
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. |" S) {5 g7 M% f1 ^看到这些结果，您是否对二甲双胍在肿瘤治疗中的用途有了更全面的认识呢？
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不知道二甲双胍的剂量是多少，每天0.25克？0.5克/还是更多

学习了

闲云野鹤 发表于 2016-3-9 20:31
不知道二甲双胍的剂量是多少，每天0.25克？0.5克/还是更多

1克，有数据支持

慢慢好 发表于 2016-4-25 20:35
1克，有数据支持

: G1 y0 K- a4 |7 N* E请问在哪里看到数据？

不知道这些入组的怎么样结果出来了吗

母亲有糖尿病，平时吃二甲双胍，看来歪打正着？

学习了

我老妈吃CO1686没有血糖升高的现象。这边的医生说过糖尿病病人吃CO1686更容易让血糖更高。

神药就是神药