马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。
您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册
x
癌症通常被认为是一种衰老性疾病,即随着年龄增加患癌风险不断增大,但是很多癌症患者却因为基因缺陷导致他们本身就是“易患癌体质”,而这类人群患癌风险会大大增加。
7 R1 t$ U8 ^. s' Y" }. q
, ?, J# s; p; S y2 _' D! A- H' j0 e) l0 r5 t
你可能不会想到的是:有些基因突变可能会导致人在短短几十年里陆续患上十几种肿瘤。
4 X: P( m% G' I% d; B. o8 m" |) p6 z& R5 N& t
1 Q. W4 c* g1 K, H) e4 Y
近期,发表在Science Advances杂志上的一项新研究为我们剖析了易患癌体质背后的奥秘。1名女性在36岁时就已经罹患12种癌症,其中有5种还是恶性肿瘤!这背后的原因是什么?而且时至今日该女性处于无癌状态,背后有何奥秘?
. ]7 B0 P: F& y d
2 i- y# q( |9 `2 n6 [ z% d' ^
T! z. V$ y5 S5 O4 ^" K7 m4 P
/ g7 P: u4 o( X+ e4 g% A- y0 L
研究中报道的该女性生于1986年,该女性的父母均健康且非近亲结婚。该女性在出生后的头几个月发育和精神运动均较为迟缓,而更加让人心惊的是她此后的患癌史:
: H% ^& @8 ?5 r: I2 C" `$ Q
2岁时,该女性诊断患有III期胚胎性横纹肌肉瘤;
# R8 o! S: z, n+ \* a* `
2001年,发现患有内生性软骨瘤;同样在2001年,在无HPV感染的情况下被诊断IB期宫颈透明细胞癌;2006年,诊断出左侧腮腺多形性腺瘤;
9 w# e' J0 c4 w: y3 _' y, [, g8 r4 Z# s
2006年~2010年,确诊乳腺脂肪瘤、低度恶性梭形细胞肿瘤和毛母质瘤,并切除了几个发育异常的痣;
; F9 C8 W/ S4 x0 |7 @! j9 ~
2010年,确诊多结节性甲状腺肿瘤;
/ x& Y. |5 w& G
2012年,确诊黏膜内腺癌,2年以后切除了直肠腺癌。 ; h+ P9 h' V: e) C- S1 c7 e ^
36岁前,该女性一共确诊了12次肿瘤,其中有5次是恶性肿瘤。这到底是为什么呢?研究人员对该女性的基因组进行了分析,并找到了罪魁祸首:MAD1L1双等位基因突变——这是人类从未发现过的基因突变。
9 }8 k, Q* @3 K% n
" @- o0 p; ^* S6 y8 g6 \$ I# S7 p7 x
研究发现该女性存在MAD1L1双等位基因突变导致功能缺失. 9 J1 [! Q$ v# x/ }) ^/ c/ j* g5 X
该女性基因组中携带了2个名为 MAD1L1 的基因突变拷贝,分别来源于她的父母。
0 n3 Q8 ? E- }$ Y在正常的细胞分裂中,MAD1L1基因编码的MAD1蛋白可以保证细胞的DNA在分裂后可以顺利一分为二进入到子细胞中,从而保证细胞正常运作。当在小鼠中进行实验时,实验小鼠在携带MAD1L1 基因突变拷贝时直接就会在母鼠子宫内死亡。尽管这位女性活到了成年,但是不幸的是:她获得了“易患癌体质”。
2 ]9 P4 W, T1 [$ n
9 o' e3 y/ f- q/ I # a6 n0 P; a4 o" N& M2 P
然而,该女性尽管5次罹患恶性肿瘤,但是每次接受治疗后都实现了治愈,而在2014年最后一个肿瘤摘除后,该名女性至今再也没有长出新的肿瘤。 4 U4 o# z( h1 _6 B' ]
2 C9 p" Z/ w% t
- D, f2 t; n) c# O& B# y. `一次两次治愈恶性肿瘤或许可以归功于幸运,如此多次逃脱癌症魔爪,到底是什么在背后保护她呢? , c1 t% k3 N8 c: f3 Y
: h9 q5 p" z9 v& {4 u8 M. N, m
+ B2 V! [$ z4 Y0 w6 p8 e
为了了解该女性为何可以屡次被治愈,研究人员对该女性、她的父母以及另外两位健康供体的多达33604个外周血单个核细胞 (peripheral blood mononuclear cell,PBMC)进行了基因测序,结果显示:
% j# |! V! R, } x z6 D6 X/ u' a- J1 @& H
( Q5 u+ J% x$ l5 q3 D5 v+ @6 s
由于该女性染色体MAD1L1基因突变导致的染色体数量异常会诱发人体的防御性免疫反应,多种免疫细胞会在全身各处诱发炎症反应,同时提升包括特定亚群T细胞和NK细胞介导的先天性免疫反应和适应性免疫应答,使得她自身的免疫反应要更强,从而在接受放化疗和手术后患者预后更好。
7 C @4 v* V6 K% `/ M
7 X. V, Y; {( M. b C& z- N7 Y' eMAD1L1双等位基因突变外周血细胞转录组分析,患者的多种免疫细胞和对照组相比均发生了改变.
- G3 Z* H( f ^; S2 d$ G8 G5 y' O6 s! k0 e' t- `
研究人员表示,尽管MAD1L1双等位基因突变导致患者出现了前所未有的肿瘤易感性,但是与此同时突变也使得患者的防御性免疫能力上调,使得免疫系统可以对肿瘤发展产生非比寻常的抑制作用。接下来,研究人员将进一步研究背后的机制,希望可以从中得到启发从而提升免疫疗法治疗效果,从而帮助其他癌症患者更好地抗癌。
& y& n7 ~* m V7 h* q. o
% M) t% d w6 c
+ Z* t1 y9 w! T) n5 |& [
我们知道,MAD1L1双等位基因突变导致报道中的女性在36岁时就已罹患12种癌症,呈现了前所未有的肿瘤易感性。
( P' l0 E7 N2 K2 t: l) }: \2 C4 Q/ h4 ~( {) R
]# m, a8 `: k& E. N0 g其实,大多数肿瘤是由于体细胞突变引起,肿瘤的发生属于散发性;同时约有5%-10%的肿瘤由胚系基因突变导致的,属于遗传性肿瘤。遗传性肿瘤常呈现家族聚集发生,即家系一级至三级亲属中常有多个(如2例或2例以上)原发性肿瘤,因此称之为家族遗传性肿瘤。家族遗传性肿瘤具有独特的发病机制及临床病理学特征,与散发性肿瘤相比,家族遗传性肿瘤常有家族多个成员发病、发病年龄早、发病率高等特点,个人或家族成员罹患其他相关肿瘤风险也可能升高。因此家族遗传性肿瘤的预防干预、早诊和治疗策略不同于散发性肿瘤。
8 K! T6 b0 }/ p8 F7 l% W4 s) E' g: ?1 O+ L# |0 S7 c/ S
+ K- a; C s4 \
据最新数据显示,中国每年新发肿瘤患者约 457 万例,其中家族遗传性肿瘤约 5%~10%。家族遗传性肿瘤由特定的致病基因突变所导致,早发现,早干预是防治遗传性肿瘤最有效的方式。
6 s# [& c+ j3 J! l l, C5 `! c2 ]5 R' T. J5 c
1. 乳腺癌
0 h0 H, g1 Z$ \, t
; x5 w o5 l" |+ Y9 m8 e6 b迄今研究证实,约 10 多个易感基因的致病性胚系突变与乳腺癌遗传易感相关。目前认为 BRCA1、BRCA2、TP53 和 PALB2 是高度外显率的乳腺癌易感基因,携带上述基因的突变,增加至少 5 倍以上的乳腺癌风险。(推荐阅读:家族遗传性肿瘤---乳腺癌)
6 v2 _5 r. w O6 C / {: o/ F4 N( z# k" V" B6 v
6 F- f" |/ g7 c& T& I' a# {( z; e0 f- A1 q. ~0 D
2. 卵巢癌 . T) y$ `$ A7 a6 p7 M# p
: M( u: }7 e2 }0 G3 C卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤,10%~15%的卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌)与遗传因素有关,遗传性卵巢癌综合征(HOCS)是一种涉及卵巢癌易感性增高的常染色体显性遗传综合征。(推荐阅读:家族遗传性肿瘤---卵巢癌)
9 t% M) y3 _7 @$ w
0 Q; z/ g6 `" f( p. l3. 胃癌
e" E; l# v" ?- W5 x" W( m( @; f6 s( Y: g+ Q: k3 m
胃癌分为散发性胃癌、家族聚集性胃癌(FGC)及遗传性胃癌(HGC),大多数胃癌为散发,其中5%~10%的胃癌患者有家族聚集现象,1%~3%的患者存在遗传倾向。
8 U1 Y, F9 r M. [8 ~! @: K7 p9 n
) e! O! }8 }# f) J3 w* m" v' L家族聚集性胃癌指一个家族中呈现聚集性发病的胃癌,常因共同生活环境、饮食或某些偶然因素造成,也可由遗传因素导致,故家族聚集性胃癌范畴应包括家族遗传性胃癌。 * R* e: ~5 \2 v# [% E8 O! `
* O! b$ d& i1 K# v 7 m$ C0 `4 c- j
家族遗传性胃癌为常染色体显性遗传病(或遗传性肿瘤综合征),大多有较明确的致病基因变异随家系向下遗传,主要包括三大综合征:遗传性弥漫型胃癌(HDGC)、胃腺癌伴近端多发息肉(GAPPS)及家族性肠型胃癌(FIGC)。家族遗传性胃癌还包括以胃癌为次要表现的胃肠道遗传综合征,如林奇综合征、幼年性息肉病综合征(JPS)、黑斑息肉综合征(PJS)、家族腺瘤性息肉病(FAP)等,上述综合征以家族遗传性结直肠癌为主要表现,同时有较高的胃癌发病风险。(推荐阅读:家族遗传性肿瘤---胃癌)
1 A7 W0 n/ H T; A9 \% s
- Z1 t- u( Q# H+ [5 m, N3 G4 w / [& N, c* R$ K3 P, ^, Z3 J
+ e% `1 x# Y) T4. 结直肠癌 . s( J, q: r# G
4 V! r: l7 \, P$ g. V+ w结直肠癌通常为散发病例,但家族聚集现象同样较常见。在所有肠癌患者中,约25%的患者有相应家族史,约10%的患者明确与遗传因素相关。 " A3 `* T9 q( X- V- h; m7 G+ P
8 U: P4 e. C8 w7 ?1 {% e 6 `( v& }4 C7 k6 K* \
根据临床表型可分为非息肉性综合征和息肉病性综合征两大类,前者主要是指遗传性非息肉病性结直肠癌(Lynch综合征),后者包括家族性腺瘤性息肉病(FAP)、MutY人类基因相关息肉病(MAP)、错构瘤息肉病综合征等。(推荐阅读:家族遗传性肿瘤---结直肠癌)
! b7 k; M V7 j9 l" h) R& `& M' C. V1 @6 t* u5 m8 Y% ?
5. 前列腺癌
; c! H) C1 I* w0 Z2 t- A
; @8 Y" k' o; R% \( o3 b前列腺癌是一种具有高度遗传性的癌症,据估计约40%~50%的前列腺癌与遗传因素相关。目前已证实多个DNA损伤修复基因的胚系突变与前列腺癌遗传易感相关。 2 e" A8 z# r8 X( U5 H$ T
2 f5 }/ T) }7 J$ y( S+ N - I+ g5 C- k" I# F
以BRCA1和BRCA2为代表的DNA损伤修复基因是迄今为止认识最充分的前列腺癌易感基因,其他DNA损伤修复基因,如ATM、PALB2、CHEK2以及错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)也被认为与前列腺癌风险升高相关。其他与遗传性前列腺癌可能相关的基因还包括HOXB13等基因。上述易感基因胚系突变不仅导致前列腺癌风险升高,还使前列腺癌具有独特的临床病理表型,如发病年龄早、家族聚集性、侵袭性强、预后差等。(推荐阅读:家族遗传性肿瘤---前列腺癌)
% u/ ?) O* k: C4 x& K k0 \2 V0 ^: c8 g7 K3 e6 f- `$ C, k
6. 甲状腺癌
) b4 d* w, x: f! K9 n& y5 G; X* @! t& ]6 t
% T% G" x% O2 j1 D& Y' }5 n5 g H) t: D6 G
: o3 A0 I7 v j0 d4 l5 w) E$ A* s6 r* k& N3 h* F, p
5 s; P# X" N/ }' x4 {0 Q7. 肾癌 " ]6 o; g1 q, K/ M4 a0 \
: N) D5 k$ u9 i! y
肾癌发病率居中国泌尿生殖系统肿瘤的第3位,仅次于膀胱癌和前列腺癌,占成人恶性肿瘤的2%~3%,发病率呈现逐年上升的趋势。2%~4%的肾癌患者由易感基因胚系突变导致,表现为发病年龄早、双侧、多灶性肾癌比例高、肾癌家族史阳性,被称为家族遗传性肾癌综合征。
0 f( z5 n/ a. L' O7 S# {1 E/ t+ r3 \& O9 y* t3 b
1 A U3 C+ X4 j/ y$ E @
目前发现的家族遗传性肾癌综合征及相应的易感基因包括:VHL综合征(VHL基因)、结节性硬化综合征(TSC1/TSC2基因)、遗传性乳头状肾癌(MET基因)、遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌综合征(FH基因)、Birt-Hogg-Dubé综合征(FLCN基因)、染色体3易位所致的家族透明细胞癌、BAP1癌症综合征(BAP1基因)、Cowden综合征(PTEN基因)、琥珀酸脱氢酶缺乏型肾癌(SDH基因)等。(推荐阅读:家族性遗传肿瘤---肾癌) ( ~5 M6 j# C2 G; f
7 F9 j- K4 b% S
* M* W; K2 R/ H* R% l- h' J1 \
以上就是7种常见的家族性遗传肿瘤,通过对这些基因突变人群的的提早筛查、检测和预防,进行相关的健康干预和医疗管理,能够有效的减小这部分人群患癌的风险。 5 ~7 w2 E& V+ P) D% {- [
& p0 h' [, m* Q' o; B2 o# n
1 V. U# f! b: x- c8 N$ N% c6 ~9 S! R B% r6 s
|