本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
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" J: v7 `5 f3 [7 c& h4 E心脏标志物的分类及临床应用咨询. L8 j* g p2 m8 w6 G: n
一、概述
. t; x3 ^( _' I. h. S) ~$ ~5 W(一)常见的心血管系统疾病
F- }' U4 R- s 1.冠心病& t( R3 ^. c2 }4 q2 ?' h# g
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
7 I' `8 f1 ?3 D' ~( c+ n 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
4 Z' I9 ]9 T5 d/ k+ l9 n7 t 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。$ l5 X" S& l( P# G( b5 s
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。+ D/ {0 ? ?7 a# I7 k8 @
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。( ~9 b; K4 ~% [ y @
 2.心肌疾病2 [; K \! ^4 v/ r
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
) g5 a, p2 I* K; t. C8 ^ 心肌病:心肌的扩张,纤维化等
3 @! |' P+ K& d Z/ u- Q! S 3.心力衰竭
; A& F7 V1 i! E5 X" h' O* q R( M 急性左心衰:肺水肿! {* X8 Y6 o/ O5 P
 慢性充血性心力衰竭0 q* p* {' m! D4 n/ w* A
(二)心脏标志物的种类
' u8 L) J% \# W+ ?7 h% h1 R+ B5 p 反应心肌组织损伤的标志物8 q- N% R) @$ u# N
 了解心脏功能的标志物
7 w0 E1 w, f7 P- C% k' Z 心血管炎症疾病的标志物. b5 S! a8 @8 Z0 {! `
8 }3 k. X3 k/ _二、心脏标志物及临床应用: q. d9 Q9 y. m1 | y
 (一)反应心肌组织损伤的标志物
' s% `% ?% ~# W1 M: E1、基本概念
2 D/ a# p9 s% ]: w 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
3 T2 T7 c# h& v* D x Found only in tissue of interest
9 T) \3 {$ X& k3 J3 Z+ ]3 V; W High gradient allows early detection! l: S; P: [+ E+ R; m
 Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease6 ^: e) C" B6 j# R! n7 b
 心肌组织损伤标志物的定义: O4 M9 `" ]1 Y, M) @) E
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
; Q: p3 n- U0 B! L AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
& f4 [1 U. _( h. E7 `3 L2、心肌损伤标志物的临床应用/ z' Q. R2 @7 E# c `, }3 r' x4 H# _
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
7 `$ @$ n4 d5 F0 Z' ~) A+ x AST(门冬氨酸转移酶):( O. D5 }6 O0 z
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
4 y- D3 k6 D' K" E2 M1 C 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。/ v0 ]' @$ c' L( F
 LDH(乳酸脱氢酶):
; @3 u$ g# A2 }% b* G- H 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
: A0 R \- J1 _4 n LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:
! l: n7 o3 J# W" o1 O ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
* V* S! p# z: G8 k7 t& Y/ h T ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。
( y4 t; }: s, N$ J LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:8 k7 t" }) x4 K
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
7 L; U7 ^& C! T U; q1 c. v5 w 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
+ U9 Q1 c6 A* h2 T
* I5 y6 C/ l! z. g8 rⅠ、传统心肌酶谱的评价
4 P: l7 _3 ^6 T: E7 I9 z CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB): W) N# |# f' d8 R
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。" y# k9 V5 Y- |- T$ [ c
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。" s/ H% @$ w P* y1 V
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。 f+ A" `* p8 T# k; \
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
) K6 J+ Y( p% a5 ~3 r) {在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。/ T4 |8 c0 P4 m( E- ?
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:. x$ S1 u, B8 [1 I
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。/ [9 g/ l2 c1 B5 @. k- |
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。 s) m4 ~( D: h3 w2 L5 u
 ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。1 j7 e. J' P) i* u
Ⅱ、肌红蛋白
" ~$ @% y. R k肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。
/ P* Z: U9 ~- g o" a在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
7 Z( m$ k5 H* `8 b- Y" `1 [0 X2 i5 M0 {Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
$ X5 a. L2 d3 d' k+ X①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。/ l) f8 O. g T, D' B% X4 C
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。4 h1 U8 P0 O5 j- a$ V
Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位- {7 B. f8 T& i R3 B6 i
 CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:6 s6 n6 A# t- b
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。7 e1 V$ n6 ^- k3 X) w
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。0 t! p* Z5 [% z, e* u5 X
 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
2 v% u. b, ]1 z" s& B3 C7 P- J, P cTnI、cTnT的优点:" O R7 B- h$ b+ B. |: U
 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。
$ y4 s6 M6 j3 [' F/ v- d# J 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。4 \" ?. t0 S7 P' b+ {' C
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。+ d( _9 x+ N8 |9 x' y: A( o2 P
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。( _% V. z9 l/ w7 N i4 l P" G4 }
 cTnI、cTnT的缺点:
; U! i1 Q4 P# y/ \9 H4 _( p 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。( ]2 S+ v) T# b k/ W! X
 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
' Q* F. |# v( C" e2 zⅣ、研究中的新标志物
) X& b9 f/ z. A: a3 z——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
' C1 a1 r$ o" @/ Q1 ^. T5 PFABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
- i9 \4 c; e3 k, A- O% L$ o4 t; {0 [FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。
6 |, ?9 E" O( T! R% Z5 w" T! O为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。/ f4 Y7 R8 R5 o! X/ C1 G
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
4 S* ?1 i+ c7 v, j! E 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。; u; P* h' \6 \4 H) A& T
生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。+ @# R- J& X |( |
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。( y: n' o% ]# |0 z
Ⅳ、研究中的其它新标志物9 `' {8 K7 b. y" w
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
2 H0 w. n5 _- }- C: L5 T% v8 E7 v 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。 [! U0 |" Z ?! |: v& N
2、心肌损伤标志物的临床应用
3 U2 C! K$ k0 ^: s- k# l Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
+ b! M7 ~- {$ o* D ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
5 S _4 A: }. L6 q; k6 @; M ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
7 S' E; G( {+ e5 t% j9 F Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死% |% _% s% z4 _2 A( t1 T: e0 Q
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。9 }1 z8 Y3 H. J; p4 N. U# k
 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
4 K8 x3 r* c( x; @/ N0 @ ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
( b/ B% r, t# c$ N8 S6 I 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。% k5 L$ d8 g1 C8 q J
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
# J2 i8 }/ M8 f! D9 u2 _ E ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
8 l2 v2 |7 B; r' `(二)了解心脏功能的标志物
8 S, U& }# u$ \) C$ h- c 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能% _6 H; g8 w9 r7 ~) ?1 U
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
3 I8 o3 b% m9 Z3 |. }% y6 a3 s 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽
U X( {0 h* g2 m2 L' w2 p; q 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。5 Y& c( o4 y [4 r5 O( i* J8 m
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。9 u5 \' [- d3 y3 q; N
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。# U% B1 a( Y$ L' {/ U# F
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
4 E% Q: [6 r2 _" `: K 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
, o# I% Z% q4 e% B, g. w$ n# N3 {3 W 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。
j7 L+ @# K8 N- l0 v BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:
' }' p4 P& n( Q# h8 @3 T5 |8 V$ [ (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。# d* d7 ^% D: [8 _8 ?% g
 (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。
8 y: J3 e( R2 c# D2 j; ] (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。2 s3 o' j7 T. m7 D- m) d
 临床应用注意:
0 U1 M* R* N3 l) u+ ]( e$ Y* X 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。# A" B) S& ~7 ?% l: a: g1 c
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。
+ l7 ~6 p3 [: j' E) {: b" c(三)心血管炎症疾病的标志物- r+ M, [7 k4 p1 g1 K
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。# \0 U8 ~: b2 f+ A- w# |2 v" j
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。
! |( O$ b: x' V. PCRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;* F* c& U0 c x1 t( v) f" h
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
* ]& a# z2 o9 z# } s0 ?5 o CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
- W n/ p% H' Y/ Q0 Z$ v; M CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;
6 S& n& E& \, S 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
1 C% z, M$ E {3 ~, S0 N3 u超敏CRP(hs-CRP):
6 |- I( g# P1 `" Y. t, C5 X 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
' P' k! ^5 R) L# N5 g2 J \: N; O/ q 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
" E! F7 z# D7 z8 j hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。 ~8 V5 Z7 Q, z1 {
 超敏CRP(hs-CRP):, }& ]' h3 [9 N8 [( _
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 4 L% k# _4 [, S3 ?$ z+ f
三、临床应用咨询
2 z" ^# t' G2 y/ N3 p C 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?
2 A1 c' w j7 t% N# i2 f9 G9 Q 技术的原因!/ Q1 `+ z5 j, ^9 t& U! _/ R8 a+ t
 临床意义的原因!
5 Y# W7 \, a; m" O* i5 A 2、CKMB>CK?
5 K8 D1 U1 Y' c, |( [4 ^0 L' Z 技术的原因!
% H8 U/ W/ e3 G! R" u 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
. U& q6 F. f+ r9 G# b) \ 总CK=CKMB+CKMM+CKBB
, o0 o5 x. s$ o CKMB=CK-B×2) |3 B* Q, P! ?0 T8 p
 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
! w+ o& {( V: T 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
+ U6 N6 ^2 p6 G9 ] |