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[基础知识] 一篇文章解释清楚:HER2阳性乳腺癌的靶向治疗

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9988 0 小曲 发表于 2022-5-12 11:49:42 |

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640 - 2022-05-12T113357.484.jpg
. _4 m* A' ?3 N1 g作者:小车
% d+ p" i' g; ]2 C! [$ O' l3 }$ Q+ y

* d% `7 k- W/ e$ b* r) m; v% f/ d5 f; w2 o
HER2阳性是什么样的乳腺癌?
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$ P" j' a+ b1 _# Z' V
6 q/ f2 ]7 I) {/ |2 M# `4 B) p) Q1 X; M( B
每个人体内正常细胞膜表面都有一种名为“HER2”的蛋白,它的全称叫作「人类表皮生长因子受体-2」。
  H, f4 n2 B6 a0 l- m( M; [
8 I2 ]! d( ~7 H9 b9 @1 V7 l! {/ k- h
3 |' A3 R& k5 v& `1 q5 G, Y4 Y) V
HER2是HER人体生长因子家族(也称ErbB、EGFR)的成员。人体生长因子既是受体也是一种酶。它们能识别生长活性分子并与之结合,将信号传递给细胞内部,促进细胞的分裂生长。
* X0 A# H+ l3 [; U9 {2 S2 S2 i4 o# y
5 L) j4 Z( Q7 C 640 (53).png 6 q3 q& L' F0 N
HER家族成员,图源作者
+ X/ g$ j) |" \" [3 J+ l& f! ^2 D+ _% D1 Y( N
* o  u6 X( n+ k( k, i7 o7 W

8 M" U# a7 r7 S9 Q; w$ S* NHER2不仅出现在正常细胞中,在癌细胞中也有表达。当癌细胞的HER2发生基因错误,基因扩增、蛋白过度表达时,会有过量(比正常细胞多几十倍甚至几百倍)的HER2出现在癌细胞里,刺激癌细胞疯狂裂变生长——这就是HER2阳性乳腺癌。
5 e/ H' X  U. ]. q8 W8 E1 O  l( G5 W8 G: B6 `5 h
640 (54).png 7 A8 N3 T8 e/ T3 Q( V& a% s4 E
图源作者
8 c( e7 C! K" E4 N# }0 R) w6 m0 f5 d% j2 z# e0 z/ m, |* s# e

9 a* j+ S( C' V! G( d( H8 v  u; l8 a8 E" U$ D- J
HER2阳性乳腺癌占据全部乳腺癌的20%左右,与HER2阴性患者相比,此类患者癌细胞生长更快、容易转移。
) ]# |# G' P+ `: y; A3 V! Z' a6 h7 Y! I; _4 B
9 p& m2 L5 `+ C/ j( K( J: ^* H

; _" d' V' c+ YHer2阳性的定义为标准免疫组织化学 3+或 ISH 阳性。: I  Q* O/ t' u

& k' m0 R5 P- M8 V
& N6 N1 Y  Y' l* d8 K5 _' |7 f. i
# R  |# I6 Z* V, p8 Z' C常规诊断方法是免疫组织化学检测法(IHC),如果结果不确定,再追加原位杂交检测(ISH)。. z, R1 z5 ?$ |7 d* t1 C4 y
( ?' L' U3 h, B5 f  S
当IHC显示3+时,HER2阳性4 g* H; x* D- P( S! O& a# H4 j
/ Q2 m# ~6 L' i6 Z1 T1 z. ]6 O6 p
当IHC显示2+时,HER2可疑,需要ISH进一步确定
+ n* s8 f, G7 u* o6 L/ @: e, b
3 L8 p$ _# G4 D. N% j当IHC显示1+或0时,HER2阴性(IHC0或1+)
. ?. `  G0 o* G8 ~8 a. Q9 }9 p- E, n% X% R. y
" y8 E! \3 E' r

- I  O* J+ m6 m; z/ lHER2阳性乳腺癌的靶向治疗
  p4 I5 O- F: p3 ~1 [, G. Z# D% v
; S1 w( i0 v& @! B- P; E5 C& n1 b+ y
0 R& @; G  O; Z. _) a
在靶向药物研发前,HER2阳性乳腺癌主要通过化疗治疗。- C" H  d2 i, O. Y
! n/ J3 f; [( O
- Z; i2 ^. U/ C% d
& K) c2 e8 M7 |) V
但是化疗存在两大弊端:一是容易产生耐药性;二是副作用太强,不仅杀死癌细胞,健康细胞也被杀死了。8 [+ |( b1 ]- ~

! j5 W5 l8 Y; i& `) a1 b5 I0 D8 s( b

- G' e/ L; }& J! ]% D& K这一困境直到HER2靶向药物被发明才得以解决。4 c+ A* R+ g4 B: e
7 i3 D/ k) W+ j0 j
7 @4 M* {% ?' M/ U3 r" J

- x! F4 e" w7 B3 o. q9 v“成也HER2,败也HER2。”如前文所说,HER2阳性乳腺癌之所以来势汹汹,原因在于HER2基因错误,使癌细胞不断接收生长信号。$ N" X. j6 n8 n- z0 p

4 V  \/ ~4 u, E/ T  F" W7 u; s8 _/ X3 \" B

1 ?6 T: v$ p* m% }& x1 D  C5 p0 j那么能不能“以其人之道还其人之身”,堵住HER2的信号通道,让癌细胞失去生长能力呢?
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1 x8 y; L! w) B' {
5 Z$ W4 y3 s9 i- T/ B$ f9 U7 k  h4 u8 g+ k) S. K1 y4 {1 o/ ?
基因泰克公司(2019年被罗氏收购)的斯拉蒙教授与团队克服重重困难,历时16年终于研究出了这种药物——赫赛汀(曲妥珠单抗)。1998年,HER2靶向药物赫赛汀在美国上市了。
7 G/ _, t' n& w" q2 Z8 R1 v$ n# N0 F

+ f, B; H$ G' m' Y0 P) m6 j& Z/ }! j% X0 ?! w' Z
HER2传导信号,依赖于两两结合形成的“同源二聚体”。而赫赛汀“雀占鸠巢”,与HER2相结合,减少同源二聚体的产生,阻碍生长信号传递,从而有效地抑制了病情。赫赛汀还能刺激身体的免疫细胞去攻击摧毁癌细胞。8 f: _9 T8 K' U6 L% {

4 O! D, n& \, t" H- E7 R) q 640 (55).png ; |/ G( y4 i7 F% ]& W  ]
图源作者
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& r- c2 a( ~& Q+ P9 A& R- q& ~. e6 w
8 w& i- k5 R' K* O/ S9 j" v
赫赛汀的发明给HER2阳性患者带来福音。多项临床试验证明,赫赛汀对HER2阳性乳腺癌的各个分期都有效果,尤其是强阳性患者。它能缩小患者肿瘤,显著降低复发和死亡概率。2 i: J: [" V# p$ p$ w6 ^

0 p6 h3 {# Z5 _+ O1 H+ s1 B  y6 {9 D0 s$ z5 @
- j* P6 E# X+ G3 D; R
与化疗相比,靶向治疗强度并不大,但是能够针对性、持续性地杀死癌细胞,避免“误伤”,副作用更小。二者结合比单纯化疗效果更好。! z4 M/ s2 V, A) j+ O$ d
2 T4 g$ N: U$ K- T2 K
3 q! x4 c( A. c0 T7 t

1 o+ W, \; G# ~$ E* F8 Q但研究者进一步发现,赫赛汀有时会失效,这是为什么?
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+ y. }2 w4 j) R' R3 R6 `4 M
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原来,药物抑制HER2信号表达后,机体竟能启用备用受体HER3!真是“刚抓了个孙行者,又来了个者行孙”!# y  |% N, q+ v) g# d

) L2 w4 e9 W' E) |: T
6 b( M( k' Y7 Q. g" E6 W9 X$ q; C  n3 {0 }% N) ~2 i
如前文所说,HER2和HER3同属一个家族,而这两兄弟,似乎格外要好。
- b5 W2 q' e* @4 u4 v
% T1 e1 F+ Q. L# M4 C8 o+ \0 S, y7 ~8 K& s

6 P# v! k/ u4 Q/ sHER2信号传导与HER3密不可分。曾有实验显示,HER2过表达会诱发小鼠乳腺组织中肿瘤的发生,但敲除HER3基因后,肿瘤就不会产生。此类研究证明,HER3或许是HER2诱导乳腺癌的“同谋”。
. u! C+ t- i' B$ e/ w
* ?1 U& q1 K4 B/ z" `& s- o/ r/ Z7 ~1 v7 h2 Z0 ?7 D1 N5 [

' g  A2 [2 c" j3 ]因此,当HER2被药物抑制后,这位HER3“同谋”不仅没有撒手不干,甚至要亲自上场,与剩余的HER2兄弟相结合,形成“异源二聚体”,继续维持癌细胞的增长。
* ~) Q) s4 S* w, z4 v! O+ S
5 E  y& v9 A( K+ v- b 640 (56).png ; c$ v2 }: Z+ {% g; \$ S0 D, T4 v
图源作者. D" C: W3 t- `0 x& }! E* z  I. k
7 b9 \# ~9 D" e) y1 `3 ~

+ p( K( w0 v6 x$ `$ Q3 |" ]) \+ }/ ]. |* _5 U* b1 i
而靶向药物又具有很强的针对性,赫赛汀虽能抑制HER2-HER2形成的“同源二聚体”,却对HER2-HER3“异源二聚体”毫无反应,因此治疗效果打了折扣。& B3 f1 l/ R- _! L! x4 ]6 y

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' N; H& P3 H( j( ~& E4 z. E5 U  _1 a1 A( P8 U6 G8 L. K4 \
“如何同时抑制HER2和HER3?”这成了科学家新的研药目标。! k8 ~8 `: ?5 Q2 G! x+ f
" `4 p  t! n  E0 M5 B

8 L* S# F1 P* Y
" o3 D1 f  @, p: N2012年6月,罗氏公司研制的帕捷特/Perjeta(帕妥珠单抗)获FDA批准上市。
: N) W  t/ d: F# Y% u
( j: o  k9 }( a! k; z. s* R! ]3 D% A0 I

" D! ]3 x  y' E# c帕捷特能同时抑制HER2和HER3的信号传导,它的出现,让治疗效果更上一层楼。* [4 a8 C; F& A" p
1 t! w$ C" C& ]8 \- _7 W4 O

0 I/ p5 c5 _2 f1 z5 T8 L. v; d; E; z: M" g4 c
加入帕捷特后,病人的响应率达到80%,中位数生存时间延长了近16个月。
1 ?* [" m/ [1 B2 _1 z
4 x5 n7 i1 C7 d$ [& c7 |8 Q9 Y
2 D5 g  k" Q. \, R+ `, y2 u, q0 W1 ]4 n
实验显示,赫赛汀+帕捷特+化疗三者联合治疗,能使HER2阳性患者的治疗效果达到最佳,pCR为39.3%,而赫赛汀+化疗的pCR为21.5%,提升了17.8%。
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; A% W: m" d- @  |# L  {5 R, x! |* @* m$ T: g/ \& d2 y2 o' b7 I% D  |* m
注:pCR(病理学完全缓解)可以用来评估患者预后。乳腺癌新辅助化疗后,pCR的定义有两种:一种是化疗后乳腺病灶从病理学上完全变成了原位癌,一种是从病理学上完全消失。
1 g# r4 z" I- O8 s. [
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3 A6 K5 X  y' a9 S1 R
9 f7 c: g! ~: X1 L( n+ B  V3 ^1 _3 N0 X3 g: m& v. R3 D
评价与总结, f9 G: p' ], d2 y  [1 H- v
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靶向药物不是无敌的,它也有弱势。
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) ~0 x; r( H8 t% n9 p
一是作用范围有限,只适用于HER2阳性乳腺癌患者;- k' K: M2 ~0 v! m& Q
- G: E9 S/ y, p5 u! Y2 i
* {  u$ u. A/ V) F) L
# h6 o/ t4 M2 R
二是有一定副作用,比如发烧、损伤心脏(因为心肌细胞也会表达HER2蛋白)等;7 U$ c3 w2 c$ T( W  r" h
+ ?1 M9 ?5 z. a
+ q" Z4 v! n# N5 T+ @9 n, L

# s) i2 \7 u% T三是治疗效果有限。
2 }: V& f/ ^: \  r" T, w5 \6 K* t9 O

6 P9 k  Q8 B! ]1 W1 ?9 ]/ F% {* s. ~* b7 Z( b  `* D8 Z0 w
尽管靶向药物明显降低了复发率,但不是所有的患者都能因此治愈。
. r+ o0 X; F  z) ~# N& A- r% s8 ?" r! I, b9 ?% `, V+ c; w+ y
7 e( J% V1 _5 r( u' h" o+ h

9 J' |3 a# y( K) Q* `注:WHO对癌症治愈的定义为治疗十年后无病生存0 |" d2 e9 g8 o+ A! w) W

/ e! O( F* C4 O. I" ]5 F* q/ I; O0 I1 q% [2 }  A4 t$ E5 y2 ^

  d5 K# y( U7 H, f+ G3 [) X数据表明,对于早期HER2阳性患者,使用赫赛汀后仍有25%的几率在10年内复发或转移,中晚期患者复发率更高。尤其是淋巴结阳性(癌症扩散到一个或多个淋巴结)和激素受体阴性(ER、PR为阴)患者,有超过30%的几率复发转移。5 `9 _$ J/ Q3 f; P! E
1 _7 T- ]+ V# }' a
. G# P9 B. o( y& L2 Q

/ f6 }5 V' F' G% \: X而一旦复发,一般就是晚期乳腺癌,再也无法治愈。
! K& Z2 r( |7 W  C3 y! b& p
5 a% `' y8 l& M2 R! x, t9 A0 E# s$ t' V6 `, q
  o4 U2 z* F2 [6 E2 |* |
因此对于高复发风险的患者(HER2强阳性、淋巴结阳性、激素受体阴性),建议赫赛汀-Perjeta双靶治疗,降低复发风险,安全性也会提高。
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; K0 w) D& Z2 T) m; p, l6 m! d

, i# g4 A' p1 U6 z" ]癌症没有完美解。靶向治疗仍是HER2阳性患者的首选方案,它大大改善了HER2阳性患者的生存状况。4 f. s5 @( k7 i: s: Y

2 {! j% ~) h  i  v# E
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2017年,赫赛汀正式纳入中国医保,价格降幅达70%。2019年,帕捷特也通过国家医保谈判,进入医保报销范围。越来越多的HER2阳性患者能选择靶向治疗,从科技中受益,拥抱生命的新可能。
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( k9 S8 T0 I1 u" X9 f" v' _. a/ y- ^. V. R! |
& m3 B: ]1 x9 J; R$ G  z( {3 g) @4 N& {
参考文献9 R/ g- V) I" a( g' Q
5 t' G4 B1 P* m  y! Z0 W9 w
[1]李治中.她说:菠萝解密乳腺癌 [M] .北京:清华大学出版社,2019
& x/ A3 b6 V6 f& L# J2 |' W, H! R" a
% u3 }! S0 K3 P5 H[2]Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.8 ?# P, y$ W1 i" c  M: e) ?1 P

) e, r( i: t) H. g[3]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识(2021版) [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(17) : 1226-1231. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210318-00679., @/ G9 ~- x8 R1 v
8 \. L' X+ C7 O4 l* g
[4]Majumder, A., Sandhu, M., Banerji, D. et al. The role of HER2 and HER3 in HER2-amplified cancers beyond breast cancers. Sci Rep 11, 9091 (2021).
1 Q2 k! E. R) }1 C2 t3 a. ?
. _8 [+ O5 ^5 Q, l

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