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[基础知识] 一篇文章解释清楚:HER2阳性乳腺癌的靶向治疗

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9990 0 小曲 发表于 2022-5-12 11:49:42 |

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640 - 2022-05-12T113357.484.jpg 8 A5 p7 O/ r( Z+ o  R5 Z
作者:小车
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9 X. `: W/ t1 p5 u0 X0 O0 ?7 A; j
: S  U$ x; P) d. [# [+ h5 D
HER2阳性是什么样的乳腺癌?% K  a! t+ ^# r# C; \  E3 o$ L/ r; ~

7 F2 x" I3 N0 G/ R0 @+ E; r$ L& w
% H9 G1 _2 B1 a6 ^5 ^/ [  E7 d  B$ n, r
每个人体内正常细胞膜表面都有一种名为“HER2”的蛋白,它的全称叫作「人类表皮生长因子受体-2」。& Z1 f( d! ]& V4 U
) a& ?% P( N- f$ K

9 f5 R2 Z/ U! a/ S, \  D/ u
% p& s4 K6 b" r' I5 nHER2是HER人体生长因子家族(也称ErbB、EGFR)的成员。人体生长因子既是受体也是一种酶。它们能识别生长活性分子并与之结合,将信号传递给细胞内部,促进细胞的分裂生长。
2 i6 T& L- u/ h" H; c. Q! f: p8 O7 P9 K" [  O! p
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HER家族成员,图源作者6 [/ R" y! c; Q: h- y4 q4 ]" Q) C
: O- ^: h9 j8 e& F# Z1 c) b  Q
' \2 R/ z3 ]& g( H6 `6 z
& [6 `2 F5 J, w( A' Z. t
HER2不仅出现在正常细胞中,在癌细胞中也有表达。当癌细胞的HER2发生基因错误,基因扩增、蛋白过度表达时,会有过量(比正常细胞多几十倍甚至几百倍)的HER2出现在癌细胞里,刺激癌细胞疯狂裂变生长——这就是HER2阳性乳腺癌。
8 Z! C2 M( R* y3 C% ]5 m; N/ i' T( e1 I7 N: m! n
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图源作者
+ |2 i  n- y! [! `% {8 ~# _, A+ H7 \7 T# U
. [! c) J; s1 ~6 O4 y, S, x' N
- ]6 X, l% [$ m8 o* |7 }8 U
HER2阳性乳腺癌占据全部乳腺癌的20%左右,与HER2阴性患者相比,此类患者癌细胞生长更快、容易转移。
' ]# m6 @; K8 }: ~4 [+ D5 A4 @+ L7 j7 E
3 D' p% b' r( U. H* V& ?
+ ?3 J& O* j+ }; a" }
Her2阳性的定义为标准免疫组织化学 3+或 ISH 阳性。2 v0 L$ c- S% z, L; l8 h, l( s
; x9 U% u- {$ `" e

$ a" g5 w8 z. z0 m0 A" ?6 x+ X
  X4 a; g6 B7 f4 H+ J9 E/ b; @7 f常规诊断方法是免疫组织化学检测法(IHC),如果结果不确定,再追加原位杂交检测(ISH)。6 m2 V6 i4 H$ D- u

7 O: L* I# h9 a9 y# H当IHC显示3+时,HER2阳性
8 ^( l$ d* X7 y( t" t8 O4 z+ o
, c" i3 N- V8 j1 I当IHC显示2+时,HER2可疑,需要ISH进一步确定
" I! O! P$ c  f# _9 h# e- Q! v6 Z" \) ?, w- F3 l+ J
当IHC显示1+或0时,HER2阴性(IHC0或1+)
, F' K' E& y0 s2 g
; s+ D' [4 G2 O+ Q! U& L6 w2 o3 F/ \! Q

3 [" H: O- y$ q8 h' c) z; j9 H# rHER2阳性乳腺癌的靶向治疗
5 v* m. s* \8 q: _& a  E% \1 h* G1 q" b5 o. R

9 h3 ?$ v) D( H: J! \* w& {2 L4 u5 ?6 g* G; P1 Q
在靶向药物研发前,HER2阳性乳腺癌主要通过化疗治疗。
3 b! y. u7 f. C# N- n# b4 u  @4 O  G1 ]$ K4 s  ?) v

* q+ ?+ Z- c1 L: [1 w+ E' i/ L3 l% Y
但是化疗存在两大弊端:一是容易产生耐药性;二是副作用太强,不仅杀死癌细胞,健康细胞也被杀死了。" e" h. B" K# @- R( Q# ?6 I

* Y5 {; R. v& @# }: g3 I; K& n8 E0 Y

3 `" e9 M4 X0 K  j' l/ o4 ~这一困境直到HER2靶向药物被发明才得以解决。
5 Z7 D, R/ Y+ l. ?! _1 Q" n/ |2 T& K- c$ t0 J
# Y  z1 i+ ~. |6 r2 q( b2 T

( Q( d% F+ C. B( m- x“成也HER2,败也HER2。”如前文所说,HER2阳性乳腺癌之所以来势汹汹,原因在于HER2基因错误,使癌细胞不断接收生长信号。
; ~' |+ i6 H) s
8 Y) t1 b) u1 B" T1 ~  q: q1 u: r# x6 `6 N$ V) S+ z" ]8 V9 d

* ?; Y5 ?4 }3 c& H# T那么能不能“以其人之道还其人之身”,堵住HER2的信号通道,让癌细胞失去生长能力呢?0 E7 r' I1 h) i4 m/ b! w# R

6 ]! u2 W4 r3 J1 G6 V7 ?
. N0 i) {) ^  Q, \1 k4 f7 x3 w, s* Q# O
基因泰克公司(2019年被罗氏收购)的斯拉蒙教授与团队克服重重困难,历时16年终于研究出了这种药物——赫赛汀(曲妥珠单抗)。1998年,HER2靶向药物赫赛汀在美国上市了。/ z3 r5 K$ L# }: v# ^# ?) T( Y  W: p$ i

0 n6 m0 o+ [8 c+ p4 d) l  E0 D3 g" W) X9 W& W) i1 r0 }& i
0 Q8 E* l' T4 b
HER2传导信号,依赖于两两结合形成的“同源二聚体”。而赫赛汀“雀占鸠巢”,与HER2相结合,减少同源二聚体的产生,阻碍生长信号传递,从而有效地抑制了病情。赫赛汀还能刺激身体的免疫细胞去攻击摧毁癌细胞。
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图源作者
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  h3 x7 E" {# h2 e' ^# p  Y, A3 Q+ T6 F. {: L5 l& h
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赫赛汀的发明给HER2阳性患者带来福音。多项临床试验证明,赫赛汀对HER2阳性乳腺癌的各个分期都有效果,尤其是强阳性患者。它能缩小患者肿瘤,显著降低复发和死亡概率。
' B/ g, w) R( Q3 u) D3 }. E7 b; l. G; d$ g/ E
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与化疗相比,靶向治疗强度并不大,但是能够针对性、持续性地杀死癌细胞,避免“误伤”,副作用更小。二者结合比单纯化疗效果更好。  |4 Y- |8 o) }( {
" O0 c, g" G$ ?( i4 g6 c% _
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2 X6 N" i# m3 F* A1 K; _
但研究者进一步发现,赫赛汀有时会失效,这是为什么?
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' h2 s' a0 r' t+ n
1 |1 ?& d( X0 e6 u/ V原来,药物抑制HER2信号表达后,机体竟能启用备用受体HER3!真是“刚抓了个孙行者,又来了个者行孙”!
( _6 J; f' x; I. E; Y3 Y! Y$ X4 E0 A/ K0 }2 V+ S' b6 x* j0 |
1 Y+ A6 M6 R3 l2 f+ _: J9 I

- H+ l1 E# @7 e' I% u如前文所说,HER2和HER3同属一个家族,而这两兄弟,似乎格外要好。6 s/ I0 B' b) Q- [8 B

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/ D' a" Y" J# x0 {0 H- N2 M- m" U0 h
HER2信号传导与HER3密不可分。曾有实验显示,HER2过表达会诱发小鼠乳腺组织中肿瘤的发生,但敲除HER3基因后,肿瘤就不会产生。此类研究证明,HER3或许是HER2诱导乳腺癌的“同谋”。$ t5 S( V7 c! @+ P! E' y" I$ {) y( D& ~
' C" t& h: L' V# E, V9 {
- j1 l; b, w+ w2 {: e/ n. R: r) ^! F
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因此,当HER2被药物抑制后,这位HER3“同谋”不仅没有撒手不干,甚至要亲自上场,与剩余的HER2兄弟相结合,形成“异源二聚体”,继续维持癌细胞的增长。2 s% L* H0 d1 a! M5 U* z9 ~

; }; C/ g* r5 F, T/ \8 _! p) d$ \ 640 (56).png 6 G2 s6 f  P. _2 d7 g3 ?
图源作者' l: B2 I' b. F; U5 f& E
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! F7 e- t" C) L* T
9 R! A$ n; `1 D" j+ ]+ k' z- C2 Q而靶向药物又具有很强的针对性,赫赛汀虽能抑制HER2-HER2形成的“同源二聚体”,却对HER2-HER3“异源二聚体”毫无反应,因此治疗效果打了折扣。
. C" Z0 v2 v: Q0 [0 F( e) k
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$ |; H( O- `) P% @9 r* g3 l% U“如何同时抑制HER2和HER3?”这成了科学家新的研药目标。
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! D" ?6 r# t3 K: H
1 b5 }( E) k; a; ?) C4 _; I
% i& [7 J. T& Z. u2 x2012年6月,罗氏公司研制的帕捷特/Perjeta(帕妥珠单抗)获FDA批准上市。
2 S- D9 ^) R' D7 J2 Y5 |+ F  |
" h! u, G6 A: Z( P9 L) x# X2 ]" k, H0 P- _8 d% t! O, o

" d; N- @) X' _, V帕捷特能同时抑制HER2和HER3的信号传导,它的出现,让治疗效果更上一层楼。3 Z3 t  |8 ?: u  X+ H1 M9 }  b

7 b8 H7 A3 H/ U6 `/ q( y2 u6 X# q% y9 d4 h* b

( B' f: H! s' p  \/ N- n/ t加入帕捷特后,病人的响应率达到80%,中位数生存时间延长了近16个月。
  t: g8 L1 z: p! \! O; ^0 U1 v
, e: X+ X2 p' E; R1 \- e# A6 o  ]- {5 [

, D: ]: h, }9 A2 E- K* T7 [' b实验显示,赫赛汀+帕捷特+化疗三者联合治疗,能使HER2阳性患者的治疗效果达到最佳,pCR为39.3%,而赫赛汀+化疗的pCR为21.5%,提升了17.8%。
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2 r* y7 A8 w1 W9 T0 l! o. G2 ~9 O
注:pCR(病理学完全缓解)可以用来评估患者预后。乳腺癌新辅助化疗后,pCR的定义有两种:一种是化疗后乳腺病灶从病理学上完全变成了原位癌,一种是从病理学上完全消失。$ u  c4 @  R" n% U

' @9 g) ], z1 y1 M' Z6 A
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5 N- ~; I$ F" ~8 P8 s* L评价与总结
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* O+ c, G# B) S4 G% Z9 A# e
7 t- {0 M2 ~* e2 A/ X. h% E
7 z0 Z9 W6 I9 m0 J% V& V1 Q  E靶向药物不是无敌的,它也有弱势。6 x- K0 C! F( j7 F, R# L4 d8 X2 B
0 L' t! n4 Q  o6 m" V! C/ I
3 A2 _4 j9 C: G9 `# a
; G9 O3 r, w9 C1 l: K7 z+ @
一是作用范围有限,只适用于HER2阳性乳腺癌患者;% f; S% i& N8 t; a8 V
2 p- V% X2 `2 }& E

6 C& |$ J" x3 e/ o: d& v" Y3 d
+ x, X' a0 e& P二是有一定副作用,比如发烧、损伤心脏(因为心肌细胞也会表达HER2蛋白)等;" f# W! H- z2 a% ]' j2 i

+ O% z5 _2 _9 X- m4 M0 R( K  d- I6 h
8 N1 a# D# [7 a0 \8 y
三是治疗效果有限。, L$ X+ X! f* Z4 o$ {
) a2 w0 T) o' B8 O0 M+ L/ J+ x
9 @7 X. B: B8 X- E! W. D
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尽管靶向药物明显降低了复发率,但不是所有的患者都能因此治愈。
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6 j6 c+ L  t- ]* ~& k' L
2 }% J- B+ W/ K4 ]. c) b1 s# O+ t: t; F( B
注:WHO对癌症治愈的定义为治疗十年后无病生存( u5 _1 R. R" g

' c0 B. a: P  o$ S
; l: x) h1 @9 M" z8 S" p1 K, I( ~  }
8 i* n7 }. B) y3 T/ A" O$ N数据表明,对于早期HER2阳性患者,使用赫赛汀后仍有25%的几率在10年内复发或转移,中晚期患者复发率更高。尤其是淋巴结阳性(癌症扩散到一个或多个淋巴结)和激素受体阴性(ER、PR为阴)患者,有超过30%的几率复发转移。( O0 _9 l5 Z1 J
4 P6 d) |+ O. u7 |; u) H; Z

  ?- `8 R: Z9 G1 _) h1 Z
  K! T' q0 G$ i而一旦复发,一般就是晚期乳腺癌,再也无法治愈。
# p: F6 O- B# ^; c
' }; x8 M. U; J# e( o2 K+ o; {' D. j, F8 b8 [& G: ]

, X+ a4 }/ A; X& [1 W/ D因此对于高复发风险的患者(HER2强阳性、淋巴结阳性、激素受体阴性),建议赫赛汀-Perjeta双靶治疗,降低复发风险,安全性也会提高。8 F7 l, Z# l) x. @7 p& G2 B( @& G
0 E! R- J! x+ V

( y- ^3 ]% `1 ~
5 _4 ^. W9 Q- O0 w+ A$ u癌症没有完美解。靶向治疗仍是HER2阳性患者的首选方案,它大大改善了HER2阳性患者的生存状况。7 U0 B7 z& k2 D4 W

* k( W" h4 \" B  J; P, s5 }* J  E8 {  \9 L, G, x
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2017年,赫赛汀正式纳入中国医保,价格降幅达70%。2019年,帕捷特也通过国家医保谈判,进入医保报销范围。越来越多的HER2阳性患者能选择靶向治疗,从科技中受益,拥抱生命的新可能。$ w- v* ~, I: K" F" U  L- C

/ a. l- K3 P# T% X' c2 ]) c( S
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参考文献
) v: O* m: s5 \6 H6 u( T% P
3 @$ `. Z5 \4 o[1]李治中.她说:菠萝解密乳腺癌 [M] .北京:清华大学出版社,20191 I. C* c; V9 {& Z

0 b# X7 t0 a: K/ p' q- m[2]Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.( i3 M( p; [7 y' H/ J
. p5 `# e- I1 X
[3]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识(2021版) [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(17) : 1226-1231. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210318-00679.
" D" L$ \2 V4 r$ N% B9 d+ G- {& G' R' f3 a4 ^
[4]Majumder, A., Sandhu, M., Banerji, D. et al. The role of HER2 and HER3 in HER2-amplified cancers beyond breast cancers. Sci Rep 11, 9091 (2021).
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