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4 ~" e4 T; F5 D/ ]HER2阳性是什么样的乳腺癌?8 ?! Q' p- M8 s6 Y' S
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1 b6 {& R) F4 H0 K每个人体内正常细胞膜表面都有一种名为“HER2”的蛋白,它的全称叫作「人类表皮生长因子受体-2」。
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/ O) C6 x( P/ M. v$ p* r; nHER2是HER人体生长因子家族(也称ErbB、EGFR)的成员。人体生长因子既是受体也是一种酶。它们能识别生长活性分子并与之结合,将信号传递给细胞内部,促进细胞的分裂生长。
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HER家族成员,图源作者" f* O7 C* c4 A3 H+ I
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HER2不仅出现在正常细胞中,在癌细胞中也有表达。当癌细胞的HER2发生基因错误,基因扩增、蛋白过度表达时,会有过量(比正常细胞多几十倍甚至几百倍)的HER2出现在癌细胞里,刺激癌细胞疯狂裂变生长——这就是HER2阳性乳腺癌。
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HER2阳性乳腺癌占据全部乳腺癌的20%左右,与HER2阴性患者相比,此类患者癌细胞生长更快、容易转移。* T! J5 B" E6 k/ s7 G
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Her2阳性的定义为标准免疫组织化学 3+或 ISH 阳性。
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1 M$ m7 c0 G9 M' U常规诊断方法是免疫组织化学检测法(IHC),如果结果不确定,再追加原位杂交检测(ISH)。+ S2 ?9 ^6 j. y s$ y2 m. W4 k
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当IHC显示3+时,HER2阳性
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当IHC显示2+时,HER2可疑,需要ISH进一步确定
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8 ^9 I9 V) c& _6 v# n7 B( `当IHC显示1+或0时,HER2阴性(IHC0或1+)' S1 a; c/ d- h7 j- t( g6 y( H' d
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2 T+ {0 a8 g2 RHER2阳性乳腺癌的靶向治疗7 ^: X8 s9 _/ x& s- L* T
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在靶向药物研发前,HER2阳性乳腺癌主要通过化疗治疗。' K, J/ h2 o, a. m1 v8 W
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/ D M' A) I2 b; x但是化疗存在两大弊端:一是容易产生耐药性;二是副作用太强,不仅杀死癌细胞,健康细胞也被杀死了。
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* S0 [4 s. c. c- o, l, v7 e这一困境直到HER2靶向药物被发明才得以解决。, E% a4 O9 B3 J3 J( j- @
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8 o% h1 M: ]+ n- i“成也HER2,败也HER2。”如前文所说,HER2阳性乳腺癌之所以来势汹汹,原因在于HER2基因错误,使癌细胞不断接收生长信号。
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那么能不能“以其人之道还其人之身”,堵住HER2的信号通道,让癌细胞失去生长能力呢?% q3 ?1 S& e$ u2 C& S5 G1 h! @
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% }4 i [2 q) ]+ S! a7 J2 ?基因泰克公司(2019年被罗氏收购)的斯拉蒙教授与团队克服重重困难,历时16年终于研究出了这种药物——赫赛汀(曲妥珠单抗)。1998年,HER2靶向药物赫赛汀在美国上市了。# e( _8 H: f2 s7 ?0 m0 i' I; x
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7 D) ^, J$ B( B9 L2 I# G( lHER2传导信号,依赖于两两结合形成的“同源二聚体”。而赫赛汀“雀占鸠巢”,与HER2相结合,减少同源二聚体的产生,阻碍生长信号传递,从而有效地抑制了病情。赫赛汀还能刺激身体的免疫细胞去攻击摧毁癌细胞。
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图源作者
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5 p: ^* d- k# `8 ]赫赛汀的发明给HER2阳性患者带来福音。多项临床试验证明,赫赛汀对HER2阳性乳腺癌的各个分期都有效果,尤其是强阳性患者。它能缩小患者肿瘤,显著降低复发和死亡概率。2 @& }% o! ^3 T* R
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( z% B5 }3 y/ B与化疗相比,靶向治疗强度并不大,但是能够针对性、持续性地杀死癌细胞,避免“误伤”,副作用更小。二者结合比单纯化疗效果更好。
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但研究者进一步发现,赫赛汀有时会失效,这是为什么?+ Q( e& w h+ Q K8 y9 d
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原来,药物抑制HER2信号表达后,机体竟能启用备用受体HER3!真是“刚抓了个孙行者,又来了个者行孙”!4 }* U% E& G5 x
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如前文所说,HER2和HER3同属一个家族,而这两兄弟,似乎格外要好。# q0 i" J3 O1 Q9 e7 M/ x4 g
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HER2信号传导与HER3密不可分。曾有实验显示,HER2过表达会诱发小鼠乳腺组织中肿瘤的发生,但敲除HER3基因后,肿瘤就不会产生。此类研究证明,HER3或许是HER2诱导乳腺癌的“同谋”。
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因此,当HER2被药物抑制后,这位HER3“同谋”不仅没有撒手不干,甚至要亲自上场,与剩余的HER2兄弟相结合,形成“异源二聚体”,继续维持癌细胞的增长。: _9 c2 b7 P- I; ]# O
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而靶向药物又具有很强的针对性,赫赛汀虽能抑制HER2-HER2形成的“同源二聚体”,却对HER2-HER3“异源二聚体”毫无反应,因此治疗效果打了折扣。
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) R' T( L# V1 v/ v+ h* Z) O' `. i“如何同时抑制HER2和HER3?”这成了科学家新的研药目标。
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2012年6月,罗氏公司研制的帕捷特/Perjeta(帕妥珠单抗)获FDA批准上市。
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: R: p9 `- @* [8 d帕捷特能同时抑制HER2和HER3的信号传导,它的出现,让治疗效果更上一层楼。6 e, u* E9 k7 f0 r6 M% f
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& K; E4 Z, _! q1 E7 d加入帕捷特后,病人的响应率达到80%,中位数生存时间延长了近16个月。
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实验显示,赫赛汀+帕捷特+化疗三者联合治疗,能使HER2阳性患者的治疗效果达到最佳,pCR为39.3%,而赫赛汀+化疗的pCR为21.5%,提升了17.8%。7 B% p! E( R8 f
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( P; z( h2 j/ L) \( s i, S8 q注:pCR(病理学完全缓解)可以用来评估患者预后。乳腺癌新辅助化疗后,pCR的定义有两种:一种是化疗后乳腺病灶从病理学上完全变成了原位癌,一种是从病理学上完全消失。
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& K- c( W. ?; W+ ~5 B; s评价与总结1 e7 I, @; T* E) s( h
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靶向药物不是无敌的,它也有弱势。
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一是作用范围有限,只适用于HER2阳性乳腺癌患者;3 U* l7 c2 b4 u+ [8 A
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二是有一定副作用,比如发烧、损伤心脏(因为心肌细胞也会表达HER2蛋白)等;% q) C0 e; F2 F" X3 d& ~
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8 P# a' ^& y. a) [4 |/ b三是治疗效果有限。
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尽管靶向药物明显降低了复发率,但不是所有的患者都能因此治愈。
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5 Q, b3 u: K. ~# a4 r+ y1 ]注:WHO对癌症治愈的定义为治疗十年后无病生存
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0 [. c$ p3 _/ A: h# T数据表明,对于早期HER2阳性患者,使用赫赛汀后仍有25%的几率在10年内复发或转移,中晚期患者复发率更高。尤其是淋巴结阳性(癌症扩散到一个或多个淋巴结)和激素受体阴性(ER、PR为阴)患者,有超过30%的几率复发转移。
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而一旦复发,一般就是晚期乳腺癌,再也无法治愈。# c2 z9 i# ~7 E! t
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因此对于高复发风险的患者(HER2强阳性、淋巴结阳性、激素受体阴性),建议赫赛汀-Perjeta双靶治疗,降低复发风险,安全性也会提高。/ d3 y' N; R6 N. \, o1 o6 B" X
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^2 \3 N9 Y# Q2 ~# Z癌症没有完美解。靶向治疗仍是HER2阳性患者的首选方案,它大大改善了HER2阳性患者的生存状况。
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( O8 }: v- d+ r# q4 G2017年,赫赛汀正式纳入中国医保,价格降幅达70%。2019年,帕捷特也通过国家医保谈判,进入医保报销范围。越来越多的HER2阳性患者能选择靶向治疗,从科技中受益,拥抱生命的新可能。
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参考文献
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