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一、 什么是HER2?. x: a4 G7 }( o* Y0 M) X
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5 A* v9 S' h) E要知道,肿瘤不是凭空产生,而是由环境因素和遗传因素共同作用所导致的。本质上离不开正常细胞都有的两个东西:
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1. 原癌基因
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" u6 r [, Q, G2 S4 k4 S" H' ~! }7 G就像“油门”。主要作用是调节细胞的生长发育,控制细胞的正常分裂,是会产生癌变的基因。
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% e/ |* T7 p T8 A4 B2 d2. 抑癌基因0 R- \0 A5 B3 u3 M5 Z* Q2 ~# P' J
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3 k0 {4 M1 N7 T4 x, a- f就像“刹车”。主要作用是防止细胞的不正常分裂,具有潜在的抑制癌变的作用。
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. a0 n' o' B+ k) S( m3 G人体的生理过程,就像驾驶汽车一样:油门和刹车要共同配合、相互制约,来维持和调节细胞生长发育的相对稳定。一般情况下,两组基因之一发生突变、扩增,都有引发癌症的可能。
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; Q1 V1 a+ L; C* H$ ^- S+ m而人类表皮生长因子受体-2(HER2),全称“受体酪氨酸蛋白激酶erb-B2”,就是原癌基因这个大家族的一员,也是迄今为止被研究得比较透彻的基因之一。其致瘤机制是抑制细胞凋亡,促进细胞增殖;增加了肿瘤细胞的侵袭能力;也促进肿瘤血管和淋巴管的新生。# s4 A8 g9 A$ V% F" ? k
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- e* E( e* K3 a$ J在临床治疗领域,HER2基因是需要重点监测的预后指标,也是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。血清HER2的表现水平与乳腺癌患者的肿瘤、组织学、淋巴结转移状况均有一定关联,并可能对化疗或内分泌治疗的疗效产生一定影响。
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目前FDA已经批准的HER2靶向药物为:曲妥珠单抗(Trastuzumab,赫赛汀)、帕托珠单抗(Pertuzumab)、拉帕替尼(Lapatinib)和曲妥珠单抗恩他辛(T-DM1)。
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( w) A, ^) m& v5 m# R, V( V) n/ s图 1 Her2结构示意图(图源Cancers2018, 10(10), 342;). l" D8 L; ~$ Y, v8 q, R- S0 K9 K8 s
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二、HER2扩增与突变. P& m% h& U: g2 J" [) O
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! E( o- M( `( A0 \6 ]: p% J7 A突变、扩增的定义如下:" c' E4 ?6 M1 }6 u3 [. u+ U
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1. 突变
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7 r: d" N1 D( E# g# B' D: s; v指基因组的DNA分子突然发生的可遗传变异。从分子水平上看,基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。
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2. 扩增6 p& Y9 F* Z* e; x& c! ?
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4 m' V0 f7 l! K. ?" I就是以一个基因的碱基序列为模板,复制出许多一模一样的基因序列。肿瘤学上谈到基因扩增,通常是指基因复制增多的现象,也就是正常细胞是1:1复制基因,而癌细胞可能1:2或者更多。基因扩增可以是由于基因突变,也可能是其他机制引起。) _& W# b4 j, O! n
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3. 高表达* Y+ N( y( a d
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正常时某一个基因,能指导合成5个蛋白质分子。现在可以指导8个、10个,这就是高表达状态。
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总之,在某个基因突变之后,很可能使得该基因复制活跃,就是所谓的“基因扩增”。也可能导致其指导合成蛋白质的功能更强,就是“高表达”。
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6 w' U2 I8 Q }. b$ P# ?检测方法:HER2突变可用直接测序法(RT-PCR或ARMS-PCR)或者二代测序(NGS);HER2扩增使用荧光原位杂交方法(FISH)或NGS;HER2高表达使用免疫组化方法(IHC)。. H% a+ h! w7 c# i$ d6 ?
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' o+ z J: A( v" L4 U1 O( T; n三、HER2异常与乳腺癌的关系, E7 P; ^. u0 l) M( f! `+ N
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乳腺癌患者中HER2基因异常的比例很高,约20-30%的乳腺癌患者存在HER2过表达、扩增现象,检查结果会显示“HER2阳性”,即HER2的癌细胞能够被完全染色。(图2)
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图 2 HER2在乳腺癌中的表达
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7 p3 E( z6 ?% v. o. \+ m(图源Professor W. H. Kim, Seoul National University College of Medicine, Republic of Korea.)
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然而,HER2点突变的情况较少,仅为5%。因此点突变往往归类到HER2阴性的乳腺癌中,不是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的适应症,因此更多使用放化疗的治疗方案。
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8 E* ^! M' C+ \+ }* `在靶向药方面,多种药物,包括曲妥珠单抗、培妥单抗、拉帕替尼、奈拉替尼和曲妥珠单抗恩他辛(T-DM1)已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。而前文提到的阿法替尼、达克替尼等常用靶向药,都是泛HER家族的,也就是既针对HER1也针对HER2。
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+ q* s9 c' M$ {; k# V9 W+ t; U吡咯替尼是乳腺癌治疗中很有名的一个药物。治疗HER2扩增时,患者经常会连续使用。但事实上,对于HER2来讲,吡咯替尼治疗突变效果比较好,治疗扩增疗效不是非常地理想。
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+ ]: r& s% D5 ~乳腺癌的患者通常会做相应的免疫组化检查,来查看自身的HER2基因表达情况。如果检查结果是“0”,即代表阴性,没有HER2突变的情况,同时也就不适合使用靶向药物治疗,需要根据情况采取以手术以及放射治疗为主的方法进行治疗,或辅以化疗。建议应该听从医生的医嘱,在医生的指导下接受正确的治疗。3 D. I$ g) K) W# R
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: z7 r3 |! Z3 Z! `. `3 q, J总之,对患者来说:有时突变可能比不突变好。HER2阴性的患者没有靶点,也就失去了使用相应的靶向药物的机会,只能更多寄希望于放疗、化疗方案。
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: k* L7 g+ w0 [四、HER2与肺癌的关系
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( c N6 q& y( n9 @5 d- u对肺癌来说,无论是肺腺癌还是非小细胞肺癌,其HER2扩增与突变的比例都很低,一般在1%-4%。且肺癌中HER2使用靶向药物的治疗效果差,因此目前不推荐靶向治疗作为HER2肺癌的一线治疗。
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目前在面对非小细胞肺癌时,中国的一线治疗仍然是含铂方案化疗±抗血管生成治疗,而抗HER2-TKI靶向治疗目前均集中在二线或之后的临床试验中。
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对于HER2扩增有效的药物,肺癌指南里推荐的既不是赫塞汀,也不是帕妥珠单抗,而是TDM-1。现在最火的治疗HER2扩增的药是DS-8201,但是对患者来说都太贵了,TDM-1也不便宜。0 u$ L# q K0 }* I8 v/ W. o; [
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目前吡咯替尼还没有被任何指南批准治疗肺癌HER2突变或扩增人群,这个药是中国恒瑞自主研发的药物,在乳腺癌治疗中已经进了医保。但因为肺癌适应症的问题,很难获批,也没有开展全球临床试验,毕竟HER阳性的群体太少了。
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但有研究表明,吡咯联合阿帕对疾病控制有效更高,患者的无进展生存时间(Progression-Free-Survival, PFS)没有区别。
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但有需要注意的是,联药组合中的患者比例远大于单药的实验组,在同等条件下数据对比,联药可能会更加靠谱。联药数据发布在2021年5月,实际上这个实验组还有很多人未耐药。因此,在治疗肺癌HER2突变的人群来说,考虑经济、效率等因素,联合用药是比较适合在一线和二线使用,当然也期待更多的相应药物在中国上市。& Y. O( i. S+ V& H% r
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/ q" [) ?: M$ ?此外,目前也有一些新的肺癌靶向药物正在进行临床试验。Bob T.Li等人通过观察HER2突变型肺腺癌患者,探索了新型药物:Ado trastuzumab emtansine。这也是肺癌分子亚群的首次阳性试验,有待进一步研究,来指导未来的临床试验。
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