HER2与乳腺癌、肺癌的关系

- t8 ^7 S: j& m( w$ K
# V. q" m. v7 E8 K( G# ]$ y作者：潜水

8 Z. f. z" E: k2 h

一、 什么是HER2？

, o* q) l9 U/ \6 W8 j! M& r( Z
1 G6 t3 ]1 y9 H+ j. H7 U, R3 Q
5 A* v9 S' h) E要知道，肿瘤不是凭空产生，而是由环境因素和遗传因素共同作用所导致的。本质上离不开正常细胞都有的两个东西：
7 V' k: m/ g( ?9 R4 j/ @: {6 x6 [! I

: D: M; q3 h+ V: J" L7 [
1. 原癌基因
8 T' f: A) @7 L. E6 e% P; O

# C& v& x$ Y, V9 {
" u6 r  [, Q, G2 S4 k4 S" H' ~! }7 G就像“油门”。主要作用是调节细胞的生长发育，控制细胞的正常分裂，是会产生癌变的基因。
/ V5 R9 @5 L0 A3 {) {$ t  X5 X+ k

- y: U: M1 Z2 f2 I1 V4 J
% e/ |* T7 p  T8 A4 B2 d2. 抑癌基因

& n$ A" }( L5 j
$ w5 n/ K, s" ]4 Y6 s: j
3 k0 {4 M1 N7 T4 x, a- f就像“刹车”。主要作用是防止细胞的不正常分裂，具有潜在的抑制癌变的作用。
  I9 _8 N8 Y8 O# f
1 z7 z( M& p( v

. a0 n' o' B+ k) S( m3 G人体的生理过程，就像驾驶汽车一样：油门和刹车要共同配合、相互制约，来维持和调节细胞生长发育的相对稳定。一般情况下，两组基因之一发生突变、扩增，都有引发癌症的可能。
" b  m5 Y% u& V6 f0 J8 U
0 ^% r1 [! u2 v

; Q1 V1 a+ L; C* H$ ^- S+ m而人类表皮生长因子受体-2（HER2），全称“受体酪氨酸蛋白激酶erb-B2”，就是原癌基因这个大家族的一员，也是迄今为止被研究得比较透彻的基因之一。其致瘤机制是抑制细胞凋亡，促进细胞增殖；增加了肿瘤细胞的侵袭能力；也促进肿瘤血管和淋巴管的新生。


* G0 S7 w5 ~& I4 C  t4 k/ T2 I+ {$ b
- e* E( e* K3 a$ J在临床治疗领域，HER2基因是需要重点监测的预后指标，也是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。血清HER2的表现水平与乳腺癌患者的肿瘤、组织学、淋巴结转移状况均有一定关联，并可能对化疗或内分泌治疗的疗效产生一定影响。
# P$ {) \* a' W% i/ F0 g7 H, p

) O( K$ k3 y3 U
目前FDA已经批准的HER2靶向药物为：曲妥珠单抗（Trastuzumab，赫赛汀）、帕托珠单抗（Pertuzumab）、拉帕替尼（Lapatinib）和曲妥珠单抗恩他辛（T-DM1）。
7 q' {! v/ ~) R. S, T0 ]

( w) A, ^) m& v5 m# R, V( V) n/ s图 1 Her2结构示意图（图源Cancers2018, 10(10), 342;）





二、HER2扩增与突变



! E( o- M( `( A0 \6 ]: p% J7 A突变、扩增的定义如下：

7 s6 K+ O0 d7 J

1. 突变
0 R: `# N8 K, Y. f5 o
" ~0 O1 |. S$ @3 ~: B8 s
9 a/ M4 s( S. [- K2 [) Z
7 r: d" N1 D( E# g# B' D: s; v指基因组的DNA分子突然发生的可遗传变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。
: @3 _; z) F* C


2. 扩增



4 m' V0 f7 l! K. ?" I就是以一个基因的碱基序列为模板，复制出许多一模一样的基因序列。肿瘤学上谈到基因扩增，通常是指基因复制增多的现象，也就是正常细胞是1:1复制基因，而癌细胞可能1:2或者更多。基因扩增可以是由于基因突变，也可能是其他机制引起。



3. 高表达

正常时某一个基因，能指导合成5个蛋白质分子。现在可以指导8个、10个，这就是高表达状态。
+ w7 V' }& V$ v9 ~

- g& z; G1 ]) T+ ]9 \
总之，在某个基因突变之后，很可能使得该基因复制活跃，就是所谓的“基因扩增”。也可能导致其指导合成蛋白质的功能更强，就是“高表达”。
7 `  T$ e  Y2 e$ R


6 w' U2 I8 Q  }. b$ P# ?检测方法：HER2突变可用直接测序法（RT-PCR或ARMS-PCR）或者二代测序（NGS）；HER2扩增使用荧光原位杂交方法（FISH）或NGS；HER2高表达使用免疫组化方法（IHC）。



' o+ z  J: A( v" L4 U1 O( T; n三、HER2异常与乳腺癌的关系


+ {# \/ Y' [* g1 }6 N# s
乳腺癌患者中HER2基因异常的比例很高，约20-30%的乳腺癌患者存在HER2过表达、扩增现象，检查结果会显示“HER2阳性”，即HER2的癌细胞能够被完全染色。（图2）
) s6 E! ?6 f! ^
- f% a, @# P, _3 h3 f; C; D- E/ |
图 2 HER2在乳腺癌中的表达
2 q4 |7 Z! W( g( L/ V6 H$ K
7 p3 E( z6 ?% v. o. \+ m（图源Professor W. H. Kim, Seoul National University College of Medicine, Republic of Korea.）
9 X0 ]6 L  W- y( K+ u. x
1 u1 H+ ^, Q, D, p

然而，HER2点突变的情况较少，仅为5%。因此点突变往往归类到HER2阴性的乳腺癌中，不是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的适应症，因此更多使用放化疗的治疗方案。
  L: j5 b( q) b6 j6 R  d  h

6 c" K" ?% d$ w* @5 w) s
8 E* ^! M' C+ \+ }* `在靶向药方面，多种药物，包括曲妥珠单抗、培妥单抗、拉帕替尼、奈拉替尼和曲妥珠单抗恩他辛（T-DM1）已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。而前文提到的阿法替尼、达克替尼等常用靶向药，都是泛HER家族的，也就是既针对HER1也针对HER2。
8 V) S  W  A' X6 c
8 i) k* e% W$ c3 S, {

+ q* s9 c' M$ {; k# V9 W+ t; U吡咯替尼是乳腺癌治疗中很有名的一个药物。治疗HER2扩增时，患者经常会连续使用。但事实上，对于HER2来讲，吡咯替尼治疗突变效果比较好，治疗扩增疗效不是非常地理想。
7 I2 p. d4 a# @2 l% y. F% ~# _# b6 M
2 a' g4 c0 K0 h! K" G

+ ]: r& s% D5 ~乳腺癌的患者通常会做相应的免疫组化检查，来查看自身的HER2基因表达情况。如果检查结果是“0”，即代表阴性，没有HER2突变的情况，同时也就不适合使用靶向药物治疗，需要根据情况采取以手术以及放射治疗为主的方法进行治疗，或辅以化疗。建议应该听从医生的医嘱，在医生的指导下接受正确的治疗。

% ]9 V. e' ]: F- K/ g% z


: z7 r3 |! Z3 Z! `. `3 q, J总之，对患者来说：有时突变可能比不突变好。HER2阴性的患者没有靶点，也就失去了使用相应的靶向药物的机会，只能更多寄希望于放疗、化疗方案。
8 d+ U5 e9 B- }4 y! i


: k* L7 g+ w0 [四、HER2与肺癌的关系
# {. a" i  n# N8 M& w1 S9 L
+ I  ^1 \& Z) Q: W! }

( c  N6 q& y( n9 @5 d- u对肺癌来说，无论是肺腺癌还是非小细胞肺癌，其HER2扩增与突变的比例都很低，一般在1%-4%。且肺癌中HER2使用靶向药物的治疗效果差，因此目前不推荐靶向治疗作为HER2肺癌的一线治疗。
" T+ U9 ?3 ?- d
% _& {4 w* `. x- S1 t; X

目前在面对非小细胞肺癌时，中国的一线治疗仍然是含铂方案化疗±抗血管生成治疗，而抗HER2-TKI靶向治疗目前均集中在二线或之后的临床试验中。
1 n" G' n" N5 G


对于HER2扩增有效的药物，肺癌指南里推荐的既不是赫塞汀，也不是帕妥珠单抗，而是TDM-1。现在最火的治疗HER2扩增的药是DS-8201，但是对患者来说都太贵了，TDM-1也不便宜。


4 t/ L( \; k, c4 o( R3 F
目前吡咯替尼还没有被任何指南批准治疗肺癌HER2突变或扩增人群，这个药是中国恒瑞自主研发的药物，在乳腺癌治疗中已经进了医保。但因为肺癌适应症的问题，很难获批，也没有开展全球临床试验，毕竟HER阳性的群体太少了。
5 W7 M% W+ ?  `& [7 ?/ \


但有研究表明，吡咯联合阿帕对疾病控制有效更高，患者的无进展生存时间（Progression-Free-Survival, PFS）没有区别。
! d; t2 x2 R, c' K' f
; t% e# b- P7 F$ U& {

. P0 Y  z! L& B5 W4 x0 r1 n3 Z
但有需要注意的是，联药组合中的患者比例远大于单药的实验组，在同等条件下数据对比，联药可能会更加靠谱。联药数据发布在2021年5月，实际上这个实验组还有很多人未耐药。因此，在治疗肺癌HER2突变的人群来说，考虑经济、效率等因素，联合用药是比较适合在一线和二线使用，当然也期待更多的相应药物在中国上市。

4 U4 ?3 ?! A% E
/ i7 l2 R! @6 t. d1 c% Z$ N8 e, I
/ q" [) ?: M$ ?此外，目前也有一些新的肺癌靶向药物正在进行临床试验。Bob T.Li等人通过观察HER2突变型肺腺癌患者，探索了新型药物：Ado trastuzumab emtansine。这也是肺癌分子亚群的首次阳性试验，有待进一步研究，来指导未来的临床试验。
7 n/ L! I% ~9 v9 F* f/ i: X$ u
  r9 A* U- a7 ]9 O/ W
7 m8 ]% {) Y' s( p
/ `0 `/ V' G8 p* i# S& V5 W参考文献
% s2 W0 @9 A( [) k1 k5 p; y
# I  {4 ?/ p, b0 r% s2 f9 ?[1]潘福顺.乳腺癌组织中HER2基因的扩增和表达及其临床意义[J].外科理论与实践,2010,(4):428-431.
: R" p( U( X4 l1 A  f- F( }
[2]阮姝琴, 李刚, 王善伟,等. 乳腺癌GPR30,HRG1和HER2表达与淋巴结转移关系的研究[J]. 重庆医学, 2015, 000(007):878-880.

) o9 @" K% J5 y& F[3]廖天, 陆云飞. HER2基因与乳腺癌关系的研究进展[J]. 中国实用医药, 2007(9):3.

[4] Oh, DY., Bang, YJ. HER2-targeted therapies — a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol 17, 33–48 (2020).

* N/ Q3 h. u8 U[5]Bob T. Li, Ronglai Shen, et al. Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients With HER2-Mutant Lung Cancers: Results From a Phase II Basket Trial. Journal of Clinical Oncology 2018 36:24, 2532-2537
9 _8 ]' g8 ~+ R" \
[6] J. Mazières, F. Barlesi, T. Filleron et al.Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort,Annals of Oncology, 2016, 281-286