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[基础知识] HER2与乳腺癌、肺癌的关系

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8159 0 小曲 发表于 2022-4-22 16:47:36 |

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一、 什么是HER2?4 z! E6 p! l5 k' _
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要知道,肿瘤不是凭空产生,而是由环境因素和遗传因素共同作用所导致的。本质上离不开正常细胞都有的两个东西:
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1. 原癌基因
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就像“油门”。主要作用是调节细胞的生长发育,控制细胞的正常分裂,是会产生癌变的基因。
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: E: A0 k1 S; y9 @: |* ?2. 抑癌基因
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就像“刹车”。主要作用是防止细胞的不正常分裂,具有潜在的抑制癌变的作用。
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; ?" U' G7 \) R; l人体的生理过程,就像驾驶汽车一样:油门和刹车要共同配合、相互制约,来维持和调节细胞生长发育的相对稳定。一般情况下,两组基因之一发生突变、扩增,都有引发癌症的可能。7 b& \# I. `0 K# b1 @1 p9 M- _

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7 E" q8 w0 q7 x3 E+ t% x- }7 ^2 ?而人类表皮生长因子受体-2(HER2),全称“受体酪氨酸蛋白激酶erb-B2”,就是原癌基因这个大家族的一员,也是迄今为止被研究得比较透彻的基因之一。其致瘤机制是抑制细胞凋亡,促进细胞增殖;增加了肿瘤细胞的侵袭能力;也促进肿瘤血管和淋巴管的新生。
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在临床治疗领域,HER2基因是需要重点监测的预后指标,也是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。血清HER2的表现水平与乳腺癌患者的肿瘤、组织学、淋巴结转移状况均有一定关联,并可能对化疗或内分泌治疗的疗效产生一定影响。3 f8 O% b9 S# ]# Q7 P

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& Z! k; Z! x" I+ O目前FDA已经批准的HER2靶向药物为:曲妥珠单抗(Trastuzumab,赫赛汀)、帕托珠单抗(Pertuzumab)、拉帕替尼(Lapatinib)和曲妥珠单抗恩他辛(T-DM1)。
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* ]$ r4 D( v+ w+ A8 b图 1 Her2结构示意图(图源Cancers2018, 10(10), 342;)
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二、HER2扩增与突变' k' P7 J# V$ p: m
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突变、扩增的定义如下:
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. a$ U" t: O/ k2 z4 g指基因组的DNA分子突然发生的可遗传变异。从分子水平上看,基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。
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2. 扩增& c. c) e/ \0 ^. B' R& t
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就是以一个基因的碱基序列为模板,复制出许多一模一样的基因序列。肿瘤学上谈到基因扩增,通常是指基因复制增多的现象,也就是正常细胞是1:1复制基因,而癌细胞可能1:2或者更多。基因扩增可以是由于基因突变,也可能是其他机制引起。% F7 k4 n. n  m; P8 R: B: C; _
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8 n7 i( N: s& F3. 高表达5 [9 a9 F& b& ?! ~3 Z+ `

+ |4 q% ?: X5 T  Y8 A' q正常时某一个基因,能指导合成5个蛋白质分子。现在可以指导8个、10个,这就是高表达状态。
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总之,在某个基因突变之后,很可能使得该基因复制活跃,就是所谓的“基因扩增”。也可能导致其指导合成蛋白质的功能更强,就是“高表达”。( K) W5 J: Y- b4 M
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检测方法:HER2突变可用直接测序法(RT-PCR或ARMS-PCR)或者二代测序(NGS);HER2扩增使用荧光原位杂交方法(FISH)或NGS;HER2高表达使用免疫组化方法(IHC)。
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三、HER2异常与乳腺癌的关系
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" b$ v% X! Q( \# W' L8 n6 W& W乳腺癌患者中HER2基因异常的比例很高,约20-30%的乳腺癌患者存在HER2过表达、扩增现象,检查结果会显示“HER2阳性”,即HER2的癌细胞能够被完全染色。(图2)2 O) p& N4 b) U2 `
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图 2 HER2在乳腺癌中的表达3 L3 s# k+ v' Z" q

, m% f  v% y$ L' x9 j  u1 O% Z(图源Professor W. H. Kim, Seoul National University College of Medicine, Republic of Korea.)' }, @! T" ]( F0 t
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/ \, k$ l4 u' M9 G- V然而,HER2点突变的情况较少,仅为5%。因此点突变往往归类到HER2阴性的乳腺癌中,不是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的适应症,因此更多使用放化疗的治疗方案。
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在靶向药方面,多种药物,包括曲妥珠单抗、培妥单抗、拉帕替尼、奈拉替尼和曲妥珠单抗恩他辛(T-DM1)已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。而前文提到的阿法替尼、达克替尼等常用靶向药,都是泛HER家族的,也就是既针对HER1也针对HER2。
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  r2 u2 _6 h1 L9 j吡咯替尼是乳腺癌治疗中很有名的一个药物。治疗HER2扩增时,患者经常会连续使用。但事实上,对于HER2来讲,吡咯替尼治疗突变效果比较好,治疗扩增疗效不是非常地理想。1 T4 B2 N6 I/ N% ^6 Y* z( f' {: d
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乳腺癌的患者通常会做相应的免疫组化检查,来查看自身的HER2基因表达情况。如果检查结果是“0”,即代表阴性,没有HER2突变的情况,同时也就不适合使用靶向药物治疗,需要根据情况采取以手术以及放射治疗为主的方法进行治疗,或辅以化疗。建议应该听从医生的医嘱,在医生的指导下接受正确的治疗。
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; g  _; j  s% |4 J- J, {2 {总之,对患者来说:有时突变可能比不突变好。HER2阴性的患者没有靶点,也就失去了使用相应的靶向药物的机会,只能更多寄希望于放疗、化疗方案。
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四、HER2与肺癌的关系
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8 s2 a$ n4 N4 D1 U/ m对肺癌来说,无论是肺腺癌还是非小细胞肺癌,其HER2扩增与突变的比例都很低,一般在1%-4%。且肺癌中HER2使用靶向药物的治疗效果差,因此目前不推荐靶向治疗作为HER2肺癌的一线治疗。
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目前在面对非小细胞肺癌时,中国的一线治疗仍然是含铂方案化疗±抗血管生成治疗,而抗HER2-TKI靶向治疗目前均集中在二线或之后的临床试验中。4 ^6 e0 k. o. C- Q* g2 j
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* I$ A5 L1 t; z. f对于HER2扩增有效的药物,肺癌指南里推荐的既不是赫塞汀,也不是帕妥珠单抗,而是TDM-1。现在最火的治疗HER2扩增的药是DS-8201,但是对患者来说都太贵了,TDM-1也不便宜。
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0 s3 F- d  d0 b7 _! k目前吡咯替尼还没有被任何指南批准治疗肺癌HER2突变或扩增人群,这个药是中国恒瑞自主研发的药物,在乳腺癌治疗中已经进了医保。但因为肺癌适应症的问题,很难获批,也没有开展全球临床试验,毕竟HER阳性的群体太少了。# M" a: [; `( j/ e' ^& G/ C

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% \0 H6 N1 k8 W0 i0 H但有研究表明,吡咯联合阿帕对疾病控制有效更高,患者的无进展生存时间(Progression-Free-Survival, PFS)没有区别。
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) }* A3 q7 m( m9 i7 t
  i: S$ m$ x( @9 K: K  P! u
但有需要注意的是,联药组合中的患者比例远大于单药的实验组,在同等条件下数据对比,联药可能会更加靠谱。联药数据发布在2021年5月,实际上这个实验组还有很多人未耐药。因此,在治疗肺癌HER2突变的人群来说,考虑经济、效率等因素,联合用药是比较适合在一线和二线使用,当然也期待更多的相应药物在中国上市。
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此外,目前也有一些新的肺癌靶向药物正在进行临床试验。Bob T.Li等人通过观察HER2突变型肺腺癌患者,探索了新型药物:Ado trastuzumab emtansine。这也是肺癌分子亚群的首次阳性试验,有待进一步研究,来指导未来的临床试验。
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参考文献/ L+ A2 u5 W$ e

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[6] J. Mazières, F. Barlesi, T. Filleron et al.Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort,Annals of Oncology, 2016, 281-286

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