多激酶抑制剂色瑞替尼

Nature Chemical Biology(2017) doi:10.1038/nchembio.2489
Polypharmacology-based ceritinib repurposing using integrated functional proteomics
标题：基于多聚药理的色瑞替尼复用
靶向药物在直接抑制疾病驱动因素的时候是有效的，但是只有一小部分疾病有明确可治疗的驱动基因。或许，基于网络的方法可以发现新的治疗机会。应用一种整合的表型筛选、化学和磷化学的策略，我们在这里描述了间变癌性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂色瑞替尼，它在多个ALK阴性的肺癌细胞系中有活性，并识别新的靶点和网络范围的信号传导效应。结合药物抑制剂和RNA干扰，揭示了一种多聚药理学机制，涉及非常见靶点IGF1R、FAK1、RSK1和RSK2。突变的下游信号传导接头YB1保护色瑞替尼抑制的细胞。与YB1信号传递引起紫杉醇耐药的情况一致，色瑞替尼联和紫杉醇的结合显示出很强的协同作用，特别是在表达高FAK自磷酸化的细胞中，我们发现这在肺癌中很普遍。总之，我们提出一种系统化学生物学平台，用于阐明多激酶抑制剂的多聚药理学机制，随后的协同药物联合设计，以及识别候选的生物标记物。
（本文的重要意义在于色瑞替尼不只是ALK抑制剂，也是IGF1R、FAK1、RSK1和RSK2多激酶抑制剂，可治疗非ALK突变的NSCLC肺癌患者。与紫杉醇联合治疗可逆转紫杉醇耐药。）