FGFR-阿法替尼耐药的逃逸机制

FGFR1 activation is an escape mechanism in human lung cancer cells resistant to afatinib, a pan-EGFR family kinase inhibitor  214.3
FGFR1激活是阿法替尼耐药的一个逃逸机制
www.impactjournals.com/oncotarget/ Oncotarget, Vol. 5, No. 15
本文通过建立阿法替尼耐药的pc9细胞系模型，发现阿法替尼耐药的细胞与原细胞相比有如下明显特征：1、耐药后的egfr家族蛋白及磷酸化后分子的表达明显下调；2、fgfr1和配体fgf2其中之一上调；3、抗fgf2抗体阻止fgfr表达；4、耐药细胞联合pd173074可压制耐药产生的akt和erk的磷酸化；5、twist表达明显扩大，而打压twist明确抑制fgfr表达和肿瘤细胞存活。可见，fgfr1和fgf2表达的加强是阿法替尼耐药细胞存活的一个逃逸机制。
附丁香园搜索到的fgfr抑制剂：
产品目录       
产品简描述         
Selleck产品在文献中的引用
Ponatinib (AP24534)
Ponatinib (AP24534)是一种新型有效的多靶点抑制剂，在无细胞试验中作用于Abl，PDGFRα，VEGFR2，FGFR1和Src，IC50分别为0.37 nM，1.1 nM，1.5 nM，2.2 nM和5.4 nM。
        •        Nature, 2015, 10.1038/nature14329
•        Cancer Cell, 2012, 22(5):656-67
•        Sci Transl Med, 2014, 6(261):261ra152
BGJ398 (NVP-BGJ398)
BGJ398 (NVP-BGJ398)是一种有效的，选择性FGFR抑制剂，作用于FGFR1/2/3，在无细胞试验中IC50为0.9 nM/1.4 nM/1 nM，作用于FGFR比作用于FGFR4和VEGFR2选择性高40倍以上，对Abl， Fyn， Kit， Lck， Lyn和Yes几乎没有抑制活性。Phase 2。        •        Cancer Cell, 2015, 27(1):97-108
•        Hepatology, 2014, 59(4):1427-34
•        Chem Biol, 2014, 21(10):1310-7
Nintedanib (BIBF 1120)
Nintedanib (BIBF 1120)是一种有效的三重血管激酶抑制剂，作用于VEGFR1/2/3， FGFR1/2/3和PDGFRα/β，在无细胞试验中IC50分别为34 nM/13 nM/13 nM， 69 nM/37 nM/108 nM和59 nM/65 nM。Phase 3。        •        Nature, 2011, 478(7369):349-55
•        Nat Neurosci, 2014, 17(1):24-6
•        Am J Respir Crit Care Med, 2015, 10.1164/rccm.201412-2233OC
PD173074
PD173074是一种有效的FGFR1抑制剂，在无细胞试验中IC50约为25 nM，也能抑制VEGFR2，IC50为100-200 nM，作用于FGFR1比作用于PDGFR和c-Src选择性高1000倍左右。       
•        Science, 2011, 331(6019):912-6
•        Cancer Discov, 2013, 3(6):636-47
•        Gut, 2014, 63(12):1932-42
Dovitinib (TKI-258, CHIR-258)
Dovitinib (TKI-258, CHIR-258)是一种多靶点的RTK抑制剂，在无细胞试验中对III型(FLT3/c-Kit)作用最强，IC50为1 nM/2 nM，同时也作用于IV类(FGFR1/3)和V类(VEGFR1-4) RTKs，IC50为8-13 nM，但对InsR，EGFR，c-Met，EphA2，Tie2，IGF-1R和HER2作用较弱。Phase 4。        •        Cancer Res, 2013, 73(16):5195-205
•        Haematologica, 2011, 96(6):922-6
•        Expert Opin Inv Drugs, 2014, 23(4):469-87
BLU9931
BLU9931是一种有效的，选择性的，且不可逆的 FGFR4 抑制剂，IC50 为 3 nM，选择性比作用于 FGFR1/2/3分别高 297，184，和 50倍。        
CH5183284 (Debio-1347)
CH5183284 是一种选择性口服有效的FGFR抑制剂，对FGFR1，FGFR2，FGFR3，和 FGFR4的IC50分别为 9.3 nM，7.6 nM，22 nM，和 290 nM 。Phase 1。        
Dovitinib (TKI258) Lactate
Dovitinib (TKI258) Lactate是Dovitinib的乳酸盐，Dovitinib是一种多靶点的PTK抑制剂，主要对第III类(FLT3/c-Kit)发挥作用，IC50为1 nM/2 nM，对第IV 类(FGFR1/3)和第V 类(VEGFR1-4) RTKs也有效，IC50为8-13 nM，对InsR，EGFR，c-Met，EphA2，Tie2，IGFR1 和HER2作用较差。Phase 4。         •        Genome Biol, 2014, 15(8):428
LY2874455
LY2874455是一个泛FGFR的抑制剂，对FGFR1，FGFR2, FGFR3, 和FGFR4的IC50值分别为2.8 nM, 2.6 nM, 6.4 nM,以及6 nM。并且也能抑制VEGFR2的活性，IC50为7 nM。Phase 1。        
AZD4547
AZD4547是一种新型选择性的FGFR抑制剂，靶向作用于FGFR1/2/3，在无细胞试验中IC50为0.2 nM/2.5 nM/1.8 nM，对FGFR4， VEGFR2(KDR)具有微弱的作用活性，对IGFR， CDK2和p38几乎没有作用活性。Phase 2/3。        •        Nat Commun, 2015, 6:7002
•        Mol Cell Biol, 2014, 34(18):3535-45
•        Gastric Cancer, 2014, 10.1007/s10120-014-0444-1
Danusertib (PHA-739358)
Danusertib (PHA-739358)是一种Aurora kinase抑制剂，作用于Aurora A/B/C，无细胞试验中IC50为13 nM/79 nM/61 nM，适度有效作用于Abl，TrkA，c-RET和FGFR1，对Lck，VEGFR2/3，c-Kit，CDK2等作用效果稍弱。Phase 2。        •        Cancer Res, 2014, 74(20):5878-90
•        Cancer Res, 2013, 73(20):6310-22
•        Biochem Pharmacol, 2012, 83(4):452-61
Tyrphostin AG 1296
Tyrphostin AG 1296是一种PDGFR抑制剂，IC50为0.3-0.5 μM，对EGFR没有抑制活性。        •        Onco Targets Ther, 2014, 7:425-32
SSR128129E
SSR128129E是口服效果较好的变构FGFR抑制剂，IC50为1.9μM，对别的关联RTKs无效果。       
MK-2461
MK-2461是一种有效的，多靶点抑制剂，作用于c-Met(WT/mutants)，IC50为0.4-2.5 nM，对Ron，和Flt1作用效果稍弱；作用于c-Met比作用于FGFR1， FGFR2， FGFR3， PDGFRβ， KDR， Flt3， Flt4， TrkA和TrkB选择性高8到30倍。Phase 1/2。       
Brivanib (BMS-540215)
Brivanib (BMS-540215)是一种ATP竞争性的VEGFR2抑制剂，IC50为25 nM，对VEGFR-1和FGFR-1抑制作用适中，但比作用于PDGFR-β效果强240多倍。Phase 3。        •        Genome Biol, 2014, 15(8):428
•        Int J Oncol, 2014, 44(3):959-69
Brivanib Alaninate (BMS-582664)
Brivanib Alaninate (BMS-582664)是BMS-540215的前体药物，是一种ATP竞争性的VEGFR2抑制剂，IC50为25 nM。        •        Int J Oncol, 2014, 44(3):959-69
Dovitinib (TKI-258) Dilactic Acid
Dovitinib (TKI-258) Dilactic Acid 是一种多靶点的RTK抑制剂，作用于III型(FLT3/c-Kit)最有效，IC50为1 nM/2 nM，也有效作用于IV型(FGFR1/3)和V型(VEGFR1-4)RTKs，IC50为8-13 nM，对InsR， EGFR， c-Met， EphA2， Tie2， IGFR1和HER2作用效果稍弱。Phase 4。        •        Expert Opin Inv Drugs, 2014, 23(4):469-87
•        Br J Cancer, 2011, 104(1):75-82
•        Oral Oncol, 2012, 48(12):1242-9
TSU-68 (SU6668, Orantinib)
TSU-68 (SU6668, Orantinib)有效作用于PDGFR自磷酸化，无细胞试验中Ki为8 nM，也强效抑制Flk-1和FGFR1反式磷酸化，对IGF-1R，Met， Src，Lck，Zap70，Abl和CDK2几乎没有抑制活性；对EGFR没有抑制作用。Phase 3。        •        Proc Natl Acad Sci USA, 2014, 111(44):E4706-15
•        Mol Cell Proteomics, 2012, 11(9):745-57
•        Angiogenesis, 2012, 15(4):569-80

学习了，谢谢分享

谢谢!收藏了.

转正版阿法替尼，有需要的可以站内或者QQ183204622