EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者合理的治疗方案
宋勇教授
随着药物可及性及医保政策的推进，很多NSCLC患者有机会选择更多的治疗。EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗策略是什么？
顾爱琴教授：针对EGFR敏感突变的一代、二代和三代EGFR-TKI已逐渐进入国家医保范围，这使EGFR突变NSCLC患者的经济负担大幅减轻，他们将有更多的治疗方案可选。
研究数据显示，对于EGFR敏感突变19外显子缺失和21外显子L858R突变NSCLC患者，使用一代EGFR-TKI治疗的中位无进展生存期（PFS）可达11～12个月，二代EGFR-TKI的PFS达13～14个月。虽然二代EGFR-TKI不良反应相对较多，却对不常见EGFR突变患者的疗效较好。三代EGFR-TKI对EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变患者均有效，尤其使脑转移NSCLC患者的缓解率提高，PFS可达到18个月，而且不良反应发生率也较低。
临床实践中发现，使用EGFR-TKI治疗单纯EGFR敏感突变NSCLC患者的临床疗效较好，而治疗EGFR敏感突变伴随其他基因突变的NSCLC患者的PFS较差，一般只有3～6个月，这类患者的PFS需要进一步改善。晚期、临床症状严重或有脑转移的患者应首选三代EGFR-TKI，以尽快缓解症状，改善生活质量。若患者同时出现2个或3个基因突变，应考虑使用靶向药物联合抗血管生成药物或不同靶向药物联合使用，但联合治疗需要密切监测不良反应。总之，临床实践中要根据患者的临床特征和经济能力等因素，选择最适合的治疗方案。
全程管理主要指一线、二线、三线或N线治疗如何组合能使患者获益最多。最重要的是，疾病进展时需重新进行基因检测，约有50%患者会出现EGFR T790M耐药基因突变，此类患者选择三代EGFR-TKI可产生较好的疗效，若没有出现EGFR T790M突变，可选择化疗联合抗血管生成药物等治疗方案。
宋勇教授
一代、二代和三代EGFR-TKI共存时，临床应用上应如何合理布局？
盛立军教授：从临床路径来看，临床实践中仍有很多患者没有实现标准化治疗，如今我们有更多的治疗方案可选择，但首先应更好地贯彻标准化治疗，前提是必须进行基因检测，以指导治疗方案的选择。对于EGFR突变患者，应区分是经典还是非经典EGFR突变。对于经典EGFR突变患者应首选一代EGFR-TKI，但对于有高危因素比如脑转移和脑膜转移的患者，或经济条件比较好的患者，三代EGFR-TKI应作为首选。一代EGFR-TKI相比于三代EGFR-TKI有价格上的优势。对于部分非经典EGFR突变患者，二代EGFR-TKI的疗效较好，这部分患者应考虑将二代EGFR-TKI作为初始治疗。
关于全程管理的问题。第一，靶向药物已进入辅助治疗和新辅助治疗阶段。手术治疗的创伤很大，对于N2期NSCLC患者，我们是否可以使用EGFR-TKI治疗联合新辅助化疗？与EGFR-TKI治疗后手术治疗进行对比，前者或许会有更好的疗效。第二，目前精准的基因检测可指导治疗，加上一代、二代、三代EGFR-TKI的可及性和治疗前移的证据也越来越多，机遇在于必须要提高基因检测率。其中需要继续探索的问题是，既然是精准的治疗靶点，一代EGFR-TKI仍有空间能获得更好的疗效。第三，关于一代、二代、三代EGFR-TKI的耐药机制目前仍有很多悬而未决的问题。第四，临床医师应该考虑怎样将一种药物的作用发挥到最好，如何真正做好联合治疗，发挥1+1>2的疗效。真正做好序贯治疗，才能给患者带来更多获益，造福患者。
宋勇教授
在临床实践中有三种治疗模式，第一种是一线治疗时，二代EGFR-TKI序贯三代EGFR-TKI；第二种是一代EGFR-TKI序贯三代EGFR-TKI；第三种模式是直接使用三代EGFR-TKI，这三种模式在临床实践中如何选择？
涂海燕教授：三种模式在临床实践中都有应用。我们需要根据检测结果，比如第二代测序技术（NGS）、免疫组化和影像学结果，选择合理的治疗方案。如果有脑转移或脑膜转移，优先推荐使用三代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI的PFS能达到18个月，数据非常可观。对于如何选择前两种模式，目前仍然没有明确研究数据，PFS的延长也并不只是临床研究数据的简单相加,一代或二代EGFR-TKI耐药后，并不是所有患者都会出现EGFR T790M突变。
关于基因检测目前仍存在很多问题，既往通常采用ARMS方法进行检测，现在NGS检测会发现很多基因突变，比如c-MET突变、HER2扩增等，其中c-MET扩增是耐药机制之一。这些突变是否会影响选择药物的疗效，需要进一步探究。临床实践中发现一线使用吉非替尼治疗的部分患者也有较长的生存期，究竟哪些人群能从一代EGFR-TKI治疗中获益更多仍然需要进一步的研究探索。
宋勇教授
对于脑转移患者，一线治疗选择三代EGFR-TKI，还有哪些情况可以优选三代EGFR-TKI作为一线治疗？
倪健教授：就目前的情况而言，临床实践中进行一线治疗选择时，可以遵循以下几点：准确的基因检测结果、可供选择的药物疗效、药物费用、药物不良反应和后续治疗的选择，以达到最大的生存获益。首先，一代、二代、三代EGFR-TKI总体有效率差异不大。其次，不考虑经济因素，会有很多患者优先选择三代EGFR-TKI。这是因为三代EGFR-TKI治疗的PFS较好，另一个原因是将有更多患者能有机会使用三代EGFR-TKI，因为一线治疗耐药后，只有50%患者会出现EGFR T790M突变，有近一半患者并没有机会使用三代EGFR-TKI。
目前更关注的问题是，三代EGFR-TKI耐药之后应该如何应对？一项回顾性研究显示，使用三代EGFR-TKI治疗原发性或获得性EGFR T790M突变患者，两组患者的总生存期有一定差异。前者虽然使患者的PFS延长，但总生存期较短，可能是患者人群或者后续治疗选择差异的影响。临床实践中发现，一代EGFR-TKI序贯三代EGFR-TKI治疗之后，患者可能对后续治疗的选择性更高；如果将三代EGFR-TKI作为首选，患者对后续治疗的选择性会较少，这是一个需要探究的问题。所以，后续治疗的选择将影响患者的总生存期，也是最终给患者治疗推荐时需要考虑的关键因素。
宋勇教授总结
第一，一定要进行基因检测才能实现精准治疗，无论是一线、二线、三线治疗进展后都要进行基因检测。
第二，合理地进行排兵布阵，到底选何种药物作为一线治疗，这会影响将来如何用药，目的均是为使患者获得更长的总生存期和更好的生活质量。但目前还没有标准答案，问题在于目前积累的循证医学证据仍不足。
第三，对于单纯敏感EGFR突变患者，可能会选择一代或二代EGFR-TKI作为一线治疗，如果出现两个或多个突变，或者临床症状明显，比如脑转移患者，考虑将三代EGFR-TKI作为一线治疗，除此之外，还有其他联合治疗方案。
总之，对于EGFR突变阳性患者，随着药物可及性的增加，治疗方案选择变得更加多样化，临床实践中为每例患者找到标准方案，还有一定的困难。尽管如此，临床上应坚持对每例患者进行精准化和个体化治疗，为每例患者选择最合适的治疗方案。
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美国真实世界的EGFR-TKI药物选择经验分享
胡洁教授:当前我们有第一代、第二代、第三代的EGFR-TKI药物选择，NCCN指南也做了相应更新，将奥希替尼作为EGFR敏感突变人群的优选推荐。然而当前中国仅仅批准了奥希替尼用于一线治疗失败且有T790M突变患者的二线治疗。当前中国医生对于EGFR-TKI药物的应用顺序具有不同的声音。能否请Paul A. Bunn教授结合美国的真实世界情况，为我们分享EGFR-TKI药物的使用顺序情况？
Paul A. Bunn教授：在美国我们将奥希替尼作为EGFR敏感突变肺癌患者的一线治疗首选药物。主要原因有以下三点。
其一，奥希替尼具有优秀的通过血脑屏障的性能。1/4的肺癌患者确诊时即已发生脑转移，使用奥希替尼，患者即使不进行放疗，也能对脑转移灶起到很好的治疗效果，而使用其他药物还需要结合脑部放疗。此外，过往使用其他药物治疗的患者中，有1/4左右在治疗的第1年内会发生脑转移，还有1/4左右在治疗的第2年会发生脑转移。奥希替尼不仅对诊断时即存在脑转移的1/4的患者具有治疗作用，还对另外3/4的患者起到预防脑转移的作用。
其二，奥希替尼可有效抑制常规敏感突变Ex19Del、L858R和T790M。因此，可以防止患者产生T790M耐药，从而延长药物作用时间。奥希替尼降低了脑转移和T790M耐药两个高风险进展因素的发生。当前我们也已经知道，奥希替尼治疗的PFS2也是更长的。（FLAURA研究）OS的数据当前只随访到2年，我们已经可以看到奥希替尼治疗组OS明显获益的趋势，相信随着后续随访时间的延长，获益会更加明显。
其三，从患者的长期治疗角度而言，副作用小是很重要的。因为奥希替尼与野生型EGFR的结合作用很弱，因而对患者具有最少的不良反应。其他EGFR-TKI药物的主要不良反应为皮疹和腹泻。对于长年接受治疗的患者而言，这些不良反应并不是非常好的体验。
我们将奥希替尼作为一线治疗的首选，因为它疗效更佳、更持久，且有更少的不良反应。并且奥希替尼有很大的可能性能够为患者带来生存的获益（期待FLAURA研究OS的数据）。基于以上原因，我们将奥希替尼作为一线治疗的首选EGFR-TKI药物。
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EGFR-TKI药物中国临床选择经验和观点分享
胡洁教授：Paul A. Bunn教授提到美国将奥希替尼作为EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的首选。奥希替尼的一线适应证尚未在中国获批，虽然当前已经在加快审批的速度。那么对于第一代、第二代、第三代EGFR-TKI药物的治疗选择，张沂平教授是怎样思考的呢？
张沂平教授：中国肺腺癌的患者群体中，EGFR这条通路的敏感突变高达60%左右。近年来的临床研究结果表明：①第一代EGFR-TKI用于一线治疗的PFS为8~10个月。②第二代EGFR-TKI有阿法替尼、达可替尼，ARCHER1050研究表明，达可替尼一线治疗的PFS达到14.1个月。然而这个药物在入组时将脑转移患者排除在外，且有60%左右的患者因为毒性较大需要减量。③第一代、第二代EGFR-TKI发生耐药的原因50%为发生T790M突变。
基于以上结果，大家会思考，是否可以先使用第一代、第二代EGFR-TKI药物，当发生T790M突变时，再使用第三代EGFR-TKI奥希替尼呢？然而，2019年最新的NCCN指南推荐奥希替尼作为一线治疗的首选推荐药物（1类证据）。
Ⅲ期临床研究（FLAURA研究）结果显示，奥希替尼一线治疗的PFS为18.9个月。其中，约20%有脑转移患者的中位PFS仍可达到15.2个月，无脑转移患者的中位PFS达19.1个月。这是其他药物所无法达到的。当前FLAURA研究的OS尚不成熟，但从生存曲线可以看到，12个月时，奥希替尼组比第一代TKI高出6%左右，18个月时高出11%左右。82%的患者在中位随访18个月时仍有很好的生存。随着随访时间的延长，奥希替尼组和对照组的生存曲线分得更开。此外，这项临床研究的设计中，对照组发生T790M突变耐药后是可以交叉到奥希替尼组的，尽管如此，生存曲线分开的趋势仍然显著。由此，我们也非常期待后续OS的结果。
基于中国当前的情况（奥希替尼一线适应证尚未获批、尚未纳入医保），我们极力推荐以下几种类型的患者优先选择奥希替尼作为一线治疗的首选：①脑转移的患者，包括脑膜转移的患者；②存在原发T790M突变的患者；③经济条件好的患者；④肿瘤负荷大的患者（奥希替尼具有更高、更深的缓解率，从而可能带来更好的OS的获益）。
宋勇教授：PD-1抗体和PD-L1抗体药物有什么差异？
张莉教授：从理论上讲，免疫检查点抑制剂比如PD-1抗体和PD-L1抗体的作用机制肯定存在差异。PD-1受到阻滞时，可能会同时阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的作用；而PD-L1受到阻滞时，可能并不会阻断PD-1和PD-L2的相互作用。KEYNOTE-407和IMpower131两项研究中，分别采用的是PD-1抗体帕博利珠单抗联合紫杉醇和卡铂治疗以及PD-L1抗体阿特珠单抗联合联合紫杉醇和卡铂。研究结果发现，PD-L1高表达患者的总生存期（OS）和无进展生存（PFS）结果相似，但对于PD-L1低表达或阴性患者，帕博利珠单抗联合化疗的疗效更好。因此，我个人在临床实践中会根据PD-L1表达水平优选适合PD-L1抗体治疗的患者，而PD-L1低表达时更倾向于使用PD-1抗体。需要特别指出的是，PD-L1在安全性方面可能更具优势，PD-L1抗体的毒性反应可能会低于PD-1抗体，这也与药物作用机制相符。有研究显示，PD-L1抗体对肺间质的影响明显低于PD-1抗体，在临床实践中也发现了这样的案例。PD-L1抗体可能在肺间质改变方面具有优势。
宋勇教授：当NGS检测和PD-L1免疫组化检测结果均不支持患者进行免疫治疗时，是否还会尝试免疫治疗联合其他治疗？
吴红波教授：肿瘤治疗经历了长时间的发展，包括化疗、靶向治疗和现在的免疫治疗，每个阶段的发展都有其各自的特点。患者接受靶向治疗时的OS差异并不大，而免疫治疗带来了OS的明显改善。靶向治疗一般会使有机会接受治疗（特异的靶点）的患者产生OS获益；而随着患者治疗过程中PS评分的下降，后续再接受免疫治疗还能否使患者获益是个值得探讨的问题。个人认为免疫治疗应尽量放在前线使用，临床研究已显示出免疫治疗的优势人群但还不是很明确，仍然需要进一步全面认识。在临床实践中，肺癌驱动基因阴性且患者治疗意愿强烈时，根据指南建议和循证医学证据，如果患者化疗后出现疾病进展（PD）或疾病稳定（SD），可以考虑免疫治疗联合化疗方案。这一点在小细胞肺癌尤其是广泛期小细胞肺癌里应用较多。临床实践中，可以根据指南和个人的临床经验，使用合适的联合治疗方案，但临床医师会更关注其不良反应。但从目前中国的现有数据来看，联合治疗不良反应与欧美人群并无显著差异。
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